Công dụng của Thuốc Clopidogrel

Chỉ định

Dự phòng biến cố do huyết khối động mạch

Clopidogrel Stada 75mg được chỉ định ở:

Các bệnh nhân nhồi máu cơ tim (từ vài ngày đến ít hơn 35 ngày), đột quỵ do thiếu máu cục bộ (từ 7 ngày đến ít hơn 6 tháng) hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập.

Các bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính:

• Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm các bệnh nhân có đặt giá đỡ mạch vành (stent) trong quá trình can thiệp động mạch vành qua da, dùng kết hợp với acetylsalicylic acid (ASA).

• Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên dùng kết hợp với ASA ở bệnh nhân được điều trị nội khoa và điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết.

Dự phòng các biến cố xơ vữa huyết khối và huyết khối nghẽn mạch trong rung nhĩ

Ở những bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ có ít nhất một nguy cơ biến cố mạch máu, không thích hợp cho việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K (VKA) và những người ít có nguy cơ chảy máu, clopidogrel được chỉ định kết hợp với ASA cho dự phòng biến cố xơ vữa huyết khối và huyết khối nghẽn mạch, bao gồm đột quỵ.

Dược lực học

Clopidogrel là chất ức chế kết tập tiểu cầu do ức chế chọn lọc việc gắn của adenosine diphosphat (ADP) lên thụ thể của nó ở tiểu cầu. Clopidogrel còn ức chế sự ngưng tập tiểu cầu do đồng vận ở nơi khác ngoài việc chẹn sự khuếch đại quá trình hoạt hóa tiểu cầu từ sự phóng thích ADP. Clopidogrel tác động bằng sự biến đổi không hồi phục thụ thể ADP tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian máu chảy từng bước trở về giá trị cơ bản, trong khoảng 5 ngày sau khi ngưng điều trị.

Tính an toàn và hiệu quả của clopidogrel trong phòng ngừa các tai biến thiếu máu cục bộ ở mạch máu đã được xác định trong một số nghiên cứu ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định, bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập. Clopidogrel làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc phải tai biến thiếu máu cục bộ (nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và tử vong do bệnh mạch máu).

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống liều duy nhất hoặc lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không biến đổi (khoảng 2,2 - 2,5 mg/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) đạt được khoảng 45 phút sau khi uống. Tỷ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết của các chất chuyển hóa của clopidogrel trong nước tiểu.

Phân bố

Clopidogrel và chất chuyển hóa chính (không hoạt tính) trong máu gắn kết thuận nghịch in vitro với protein huyết tương người (theo thứ tự 98% và 94%). Sự gắn kết không bão hòa in vitro xảy ra với dãy nồng độ rộng.

Chuyển hóa

Clopidogrel được chuyển hóa rộng rãi ở gan. In vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo hai con đường chuyển hóa chính: Một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến sự thủy giải thành dẫn chất acid carboxylic không có hoạt tính (85% lượng chất chuyển hóa trong máu) và một đường qua trung gian nhiều cytochrome P450. Clopidogrel được chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel.

In vitro, đường chuyển hóa này là qua trung gian CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa thiol có hoạt tính, đã được phân lập in vitro, nhanh chóng gắn kết không thuận nghịch với các thụ thể tiểu cầu, qua đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.

C_max của chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp 2 lần sau khi dùng clopidogrel liều duy nhất 300 mg cũng như sau 4 ngày dùng liều duy trì 75 mg. C_max đạt được trong khoảng 30 - 60 phút sau khi dùng thuốc.

Thải trừ

Ở người, sau khi uống một liều clopidogrel được đánh dấu với 14C, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% được bài tiết trong phân trong khoảng thời gian 120 giờ sau khi uống. Sau khi uống liều duy nhất 75 mg, clopidogrel có thời gian bán thải xấp xỉ 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính (không hoạt tính) trong tuần hoàn là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.

Dược di truyền

Clopidogrel được hoạt hóa bởi nhiều enzym CYP450 đa hình. CYP2C19 tham gia vào sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính lẫn chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel.

Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và các tác dụng kháng tiểu cầu, được đo bằng thử nghiệm kết tập tiểu cầu ex vivo, khác nhau tùy kiểu gen CYP2C19. Allen CYP2C19*1 tương ứng với chức năng chuyển hóa trọn vẹn trong khi các alien CYP2C19*2 và CYP2C19*3 tương ứng với một sự giảm sút chuyển hóa. Các alien CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm 85% số alien giảm chức năng ở người da trắng chuyển hóa kém và 99% ở người châu Á chuyển hóa kém.

Các allen khác liên quan với sự thiếu hoặc giảm chuyển hóa gồm có CYP2C19M, *5, *6, *7 và *8, nhưng những allen này ít phổ biến trong dân số chung. Một bệnh nhân với tình trạng chuyển hóa kém sẽ có 2 alien giảm chức năng như định nghĩa ở trên. Tần suất được công bố đối với các kiểu gen CYP2C19 chuyển hóa kém là khoảng 2% với người da trắng, 4% đối với người da đen và 14% đối với người Trung Quốc. Có sẵn các xét nghiệm để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.

Các đối tượng đặc biệt

Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel không được biết rõ ở những đối tượng đặc biệt này.

Suy thận: Sau những liều clopidogrel lặp lại 75 mg/ngày trên các đối tượng suy thận nặng (thanh thải creatinin từ 5 - 15 ml/phút), tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra thấp hơn (25%) so với các đối tượng khỏe mạnh, tuy nhiên, sự kéo dài thời gian chảy máu tương tự như đã thấy trên người khỏe mạnh được dùng clopidogrel 75 mg/ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng trên các bệnh nhân đều tốt.

Suy gan: Sau những liều lặp lại clopidogrel 75 mg/ngày trong 10 ngày ở những bệnh nhân suy gan nặng, tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu do ADP gây ra tương tự như đã thấy trên các đối tượng khỏe mạnh. Tác dụng kéo dài thời gian chảy máu trung bình cũng tương tự nhau giữa 2 nhóm.

Chủng tộc: Tỷ lệ hiện hành của các alien CYP2C19 gây nên sự chuyển hóa trung gian và kém của các CYP2C19 khác nhau tùy vào chủng tộc. Trong y văn, chỉ có những số liệu hạn chế trên các quần thể người châu Á để đánh giá ý nghĩa lâm sàng của việc xác định kiểu gen của CYP này trên hậu quả lâm sàng của các biến cố.

Cách dùng Thuốc Clopidogrel

Cách dùng

Dùng đường uống, có thể kèm với thức ăn hoặc không.

Không được nhai, bẻ hoặc nghiền viên thuốc mà phải nuốt nguyên viên.

Liều dùng

Người lớn và người cao tuổi: 

Clopidogrel dược khuyên dùng với liều duy nhất 75 mg/ngày.

Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính:

• Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), nên khởi đầu điều trị bằng clopidogrel với liều nạp 300 mg dùng một lần duy nhất và sau đó tiếp tục với liều 75 mg/lần/ngày (kết hợp với ASA 75 - 325 mg hàng ngày). Do liều ASA càng cao thì nguy cơ chảy máu càng cao, do vậy, không dùng ASA với liều vượt quá 100 mg. Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định chính thức. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ việc dùng đến 12 tháng và lợi ích tối đa được ghi nhận từ tháng thứ 3.

• Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên: Nên bắt đầu điều trị bằng clopidogrel với liều 75 mg dùng một lần duy nhất sau khi khởi đẩu điều trị với một liều nạp 300 mg kết hợp với ASA và có hoặc không có huyết khối, ở bệnh nhân trên 75 tuổi, không dùng liều nạp lúc khởi đầu điều trị. Liệu pháp kết hợp nên được khởi đầu càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu có triệu chứng và tiếp tục duy trì đến ít nhất 4 tuần. Lợi ích của sự kết hợp giữa clopidogrel với ASA dùng sau 4 tuần chưa được nghiên cứu.

Ở những bệnh nhân bị rung nhĩ, nên bắt đầu điều trị bằng clopidogrel với liều 75 mg dùng một lần duy nhất. ASA (75 - 100 mg mỗi ngày) nên được bắt đầu và tiếp tục dưới dạng liệu pháp kết hợp với clopidogrel.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên uống 1 liều clopidogrel, nhưng bệnh nhân nhớ ra trong vòng 12 giờ sau giờ uống thuốc thường lệ, hãy uống ngay 1 viên và uống viên kế tiếp vào giờ thường lệ.

Nếu quên uống thuốc hơn 12 giờ, chỉ cần uống liều kế tiếp vào giờ thường lệ. Không tăng gấp đôi liều thuốc để bù vào liều quên uống.

Bệnh nhi: Clopidogrel không nên được sử dụng ở trẻ em vì chưa rõ hiệu quả điều trị.

Suy thận: Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận.

Suy gan: Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế ở những bệnh nhân mắc bệnh gan vừa có thể tạng bị chảy máu.

Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ an toàn: Độ an toàn của clopidogrel đã được đánh giá trên 44.000 bệnh nhân tham gia các nghiên cứu lâm sàng, trong đó có hơn 12.000 bệnh nhân điều trị từ 1 năm trở lên. Độ dung nạp chung của clopidogrel 75 mg/ngày tương tự với ASA 325 mg/ngày trong các nghiên cứu CAPRIE bất kể tuổi tác, giới tính hay chủng tộc. Các phản ứng bất lợi có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận trong các nghiên cứu CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT và nghiên cứu ACTIVE-A được nêu dưới đây. Ngoài kinh nghiệm từ các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng bất lợi cũng được báo cáo tự phát.

Chảy máu là phản ứng phụ phổ biến nhất được báo cáo chủ yếu trong tháng đầu điều trị, cả trong các nghiên cứu lâm sàng cũng như trong các báo cáo sau khi lưu hành.

Trong nghiên cứu CAPRIE, ở những bệnh nhân điều trị với clopidogrel hoặc ASA, tỷ lệ chảy máu chung cho bất kỳ loại chảy máu nào là 9,3%. Tỷ lệ các trường hợp trầm trọng thì tương tự nhau đối với clopidogrel và ASA.

Trong nghiên cứu CURE, phối hợp clopidogrel và ASA không gây chảy máu quá mức trong vòng 7 ngày sau khi phẫu thuật bắc cầu động mạch vành ở những bệnh nhân ngừng điều trị trên 5 ngày trước khi phẫu thuật. Ở các bệnh nhân vẫn điều trị trong vòng 5 ngày của phẫu thuật bắc cầu, tỷ lệ biến cố là 9,6% nhóm dùng clopidogrel phối hợp với ASA và 6,3% ở nhóm dùng giả dược phối hợp với ASA.

Trong nghiên cứu CLARITY, nhìn chung có hiện tượng tăng tỷ lệ chảy máu ở nhóm dùng clopidogrel phối hợp với ASA so với nhóm dùng giả dược phối hợp với ASA. Tỷ lệ này tương tự ở 2 nhóm khi phân nhóm bệnh nhân theo đặc tính lúc ban đầu, phương pháp tiêu sợi huyết hoặc có điều trị với heparin hay không.

Trong nghiên cứu COMMIT, tỷ lệ chảy máu chung nặng mà không phải chảy máu não hay chảy máu não là thấp và tương đương ở cả 2 nhóm.

Trong nghiên cứu ACTIVE-A, tỷ lệ chảy máu lớn hơn ở nhóm dùng clopidogrel phối hợp với ASA so với nhóm dùng giả dược phối hợp với ASA (6,7% so với 4,3%). Chảy máu nặng chủ yếu bắt nguồn ngoài sọ ở cả 2 nhóm (5,3% ở nhóm dùng clopidogrel phối hợp với ASA; 3,5% ở nhóm giả dược phối hợp với ASA), chủ yếu qua đường tiêu hóa (3,5% so với 1,8%). Có sự chảy máu nội sọ quá mức ở nhóm dùng clopidogrel phối hợp với ASA so với giả dược phối hợp với ASA (tương ứng 1,4% so với 0,8%). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong do chảy máu (1,1% ở nhóm dùng clopidogrel phối hợp với ASA và 0,7% ở nhóm giả dược phối hợp với ASA) và đột quỵ chảy máu (tương ứng 0,8% và 0,6%) giữa các nhóm.

Các phản ứng bất lợi có thể xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc đã được báo cáo tự phát được trình bày dưới đây.

Tần suất được xác định như sau: Thường gặp (> 1/100 đến < 1/10); ít gặp (> 1/1000 đến < 1/100); hiếm gặp (> 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); không rõ (không thể ước tính được từ dữ liệu có sẵn). Trong mỗi cơ quan, phản ứng bất lợi được thể hiện theo thứ tự mức độ giảm dần.

Các rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Ít gặp: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu eosin.

• Hiếm gặp: Giảm bạch cầu, bao gồm giảm bạch cầu nghiêm trọng.

• Rất hiếm gặp: Bạn xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu nặng, máu khó đông mắc phải type A, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu.

• Rối loạn tim không rõ: Hội chứng Kounis (đau thắt ngực do dị ứng và dị ứng gây nhồi máu cơ tim) liên quan đến phản ứng quá mẫn do clopidogrel.

Rối loạn hệ thống miễn dịch

• Rất hiếm gặp: Bệnh huyết thanh, phản ứng phản vệ.

• Không rõ: Phản ứng quá mẫn chéo giữa các thienopyridin (như ticlopidin, prasugrel).

Rối loạn tâm thần

• Rất hiếm gặp: Ảo giác, lú lẫn.

Rối loạn hệ thần kinh

• Ít gặp: Chảy máu nội sọ (một số trường hợp đã được báo cáo gây tử vong), nhức đầu, dị cảm, chóng mặt.

• Rất hiếm gặp: Rối loạn vị giác. Rối loạn mắt Ít gặp: Chảy máu mắt (kết mạc, mắt, võng mạc).

Rối loạn tai và mê đạo

• Hiếm gặp: Chóng mặt.

Rối loạn mạch máu SO

• Thường gặp: Ổ tụ máu.

• Rất hiếm gặp: Chảy máu nghiêm trọng, chảy máu vết thương phẫu thuật, viêm mạch, hạ huyết áp.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

• Thường gặp: Chảy máu cam.

• Rất hiếm gặp: Chảy máu đường hô hấp (ho ra máu, chảy máu phổi), co thắt phế quản, viêm phổi kẽ, viêm phổi tăng bạch cầu eosin.

Rối loạn tiêu hóa

• Thường gặp: Chảy máu đường tiêu hóa, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu.

• Ít gặp: Loét dạ dày và tá tràng, viêm dạ dày, nôn, buồn nôn, táo bón, đầy hơi.

• Hiếm gặp: Chảy máu sau phúc mạc.

• Rất hiếm gặp: Chảy máu tiêu hóa và sau phúc mạc gây tử vong, viêm tụy, viêm đại tràng (bao gồm loét đại tràng hoặc viêm đại tràng tăng tế bào lympho), viêm miệng.

Rối loạn gan - mật

• Rất hiếm gặp: Suy gan cấp tính, viêm gan, bất thường các xét nghiệm chức năng gan.

Rối loạn da và mô dưới da

• Thường gặp: Bầm tím.

• Ít gặp: Phát ban, ngứa, da chảy máu (ban xuất huyết).

• Rất hiếm gặp: Viêm da bóng nước (hoại tử biểu bì gây độc, hội chứng Stevens - Johnson, hồng bạn đa dạng, hội chứng ngoại bạn mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), phù mạch, hội chứng quá mẫn cảm do thuốc, hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu đa eosin và nhiều triệu chứng toàn thân (DRESS), hồng bạn nổi mẩn hoặc tróc vảy, nổi mày đay, chàm liken phẳng.

Rối loạn hệ thống sinh sản và tuyến vú

• Hiếm gặp: Nữ hóa tuyến vú.

Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương

• Rất hiếm gặp: Chảy máu cơ - xương (tụ máu khớp), viêm khớp, đau khớp, đau cơ.

Rối loạn thần và tiết niệu

• Ít gặp: Tiểu ra máu.

• Rất hiếm gặp: Viêm cầu thận, tăng creatinin máu.

Rối loạn chung

• Thường gặp: Chảy máu tại chỗ thủng.

• Rất hiếm gặp: Sốt.

Chỉ số sinh hóa

• Ít gặp: Kéo dài thời gian chảy máu, giảm số lượng bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Chống chỉ định

Suy gan, Dị ứng thuốc, Chảy máu, Chảy máu não

Lưu ý khi sử dụng

• Phụ nữ có thai
• Suy gan thận

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.