Công dụng của Thuốc Copedina

Chỉ định

Thuốc Copedina 75 mg được chỉ định sử dụng cho người lớn để dự phòng các biến cố tắc nghẽn mạch trong các trường hợp sau: 

Bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim (từ vài ngày đến dưới 35 ngày), đột quỵ (từ 7 ngày đến dưới 6 tháng) hoặc bệnh mạch ngoại vi đã xác định. 

Bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp: 

• Hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), kể cả những bệnh nhân đang được đặt stent sau khi can thiệp mạch vành qua da, sử dụng phối hợp với acid acetylsalicylic (ASA).
• Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên, sử dụng phối hợp với ASA để điều trị cho những bệnh nhân có thể điều trị bằng liệu pháp tan huyết khối.

Dược lực học

Nhóm điều trị: Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu. 

Mã ATC: B 01 AC 04.

Clopidogrel là một tiền thuốc.

Một trong số các dạng chuyển hoá của clopidgrel là chất ức chế kết tập tiểu cầu, Clopidogrel được chuyển hoá bởi enzym CYP450 tạo ra đang chuyển hoá có hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu.

Dạng chuyển hoá có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc quá trình gắn kết adenosin diphosphat (ADP) với thụ thể P2Y12 ở tiểu cầu và ức chế quá trình hoạt hoá phức hợp glycoprotein GPIlb/111a qua trung gian ADP, nhờ đó ức chế kết tập tiểu cầu.

Do clopidogrel gắn kết không thuận nghịch với thụ thể ADP, tiểu cầu phơi nhiễm với clopidogrel chịu ảnh hưởng của thuốc trong suốt thời gian tồn tại (khoảng 7 - 10 ngày) và mức độ phục hồi chức năng bình thường của tiểu cầu phụ thuộc vào tốc độ sản sinh tiểu cầu mới.

Clopidogrel cũng ức chế kết tập tiểu cầu do cảm ứng bởi các chất chủ vận khác ngoài ADP bằng cách ngăn cản sự khuếch đại hoạt tính tiểu cầu bởi ADP được giải phóng.

Do dạng chuyển hoá có hoạt tính của clopidogrel được tạo ra nhờ xúc tác của enzym CYP450 nên một số bệnh nhân mang đa hình di truyền hoặc có hệ CYP450 bị ức chế bởi các thuốc khác có thể không đạt được tác dụng ức chế tiểu cầu thỏa đáng.

Sử dụng liều nhắc lại 75 mg mỗi ngày có thể thu được tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu qua trung gian ADP từ ngày đầu tiên, tác dụng này tăng dần và đạt trạng thái ổn định từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7.

Ở trạng thái ổn định, mức độ ức chế trung bình khi sử dụng liều 75 mg mỗi ngày là từ 40% đến 60%.

Quá trình kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần trở về mức bình thường sau khi ngùng dùng thuốc khoảng 5 ngày.

Dược động học

Hấp thu 

Khi sử dụng liều duy nhất và liều nhắc lại 75 mg mỗi ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel (khoảng 2,2 – 2,5 ng/ml sau khi sử dụng liều duy nhất 75 mg) đạt được khoảng 45 phút sau khi uống. Tỷ lệ thuốc hấp thu tối thiểu là 50% tính trên các chất chuyển hóa của clopidogrel được đào thải qua nước tiểu.

Phân bố 

Clopidogrel và chất chuyển hóa chính (không có hoạt tính) gắn thuận nghịch với protein huyết tương người in vitro (tỷ lệ liên kết lần lượt là 98% và 94%). Mức độ gắn kết protein huyết tương không bị bão hòa in vitro trong một khoảng liều rộng.

Chuyển hoá

Clopidogrel bị chuyển hoá mạnh tại gan.

Khi thử nghiệm in vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hoá theo hai con đường chính:

1. Con đường thứ nhất được thực hiện bởi các enzym esterase và dẫn tới thuỷ phân tạo ra dẫn chất acid carboxylic không có hoạt tính (chiếm 85% lượng chất chuyển hoá trong tuần hoàn).

2. Con đường thứ hai được thực hiện nhờ xúc tác của hệ cytochrom P450. Đầu tiên clopidogrel bị chuyển hoá thành dạng trung gian là 2-oxoclopidogrel. Tiếp đó 2-oxo-clopidogrel được chuyển hoá thành dạng có hoạt tính là dẫn chất thiol của clopidogrel. In vitro, con đường chuyển hoá này được thực hiện bởi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Dẫn chất thiol có hoạt tính đã được phân lập in vitro có khả năng gắn kết nhanh và không thuận nghịch với các thụ thể ở tiểu cầu, do đó ức chế kết tập tiểu cầu.

Cmax của chất chuyển hoá có hoạt tính sau khi uống liều đơn 300 mg clopidogrel cao gấp hai lần so với nồng độ sau 4 ngày uống liều duy trì 75 mg. Cmax đạt được trong khoảng xấp xỉ 3060 phút sau khi dùng thuốc.

Thải trừ 

Khi thử nghiệm sử dụng clopidogrel có chứa nguyên tử đánh dấu 13C trên người, khoảng 50% lượng thuốc được đào thải qua nước tiểu và gần 46% được tìm thấy trong phần trong vòng 120 giờ sau khi uống.

Khi sử dụng liều duy nhất 75 mg theo đường uống, thời gian bán thải của clopidogrel là khoảng 6 giờ.

Thời gian bán thải của dạng chuyển hoá chính (không có hoạt tính) là 8 giờ khi sử dụng liều đơn và liều nhắc lại.

Thời gian bán thải của chất chuyển hoá có hoạt tính là khoảng 30 phút.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt 

Chưa rõ về dược động học của dạng chuyển hoá có hoạt tính của clopidogrel ở các nhóm bệnh nhân này,

Bệnh nhân suy thận 

Sau khi sử dụng liều nhắc lại 75 mg clopidogrel mỗi ngày ở bệnh nhân mắc bệnh thận nặng (tốc độ thanh thải creatinin từ 5 đến 15 ml/phút), tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu qua ADP yếu hơn (25%) so với ở người khỏe mạnh.

Tuy nhiên, mức độ kéo dài thời gian chảy máu tương tự như ở người khỏe mạnh sử dụng liều 75 mg clopidogrel mỗi ngày. Ngoài ra, khả năng dung nạp thuốc trên lâm sàng đều tốt ở tất cả các bệnh nhân.

Bệnh nhân suy gan 

Sau khi sử dụng liều nhắc lại 75 mg clopidogrel mỗi ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu qua ức chế ADP tương tự như ở người khỏe mạnh.

Mức độ kéo dài thời gian chảy máu trung bình là như nhau khi so sánh giữa nhóm bệnh nhân suy gan và người khỏe mạnh.

Cách dùng Thuốc Copedina

Cách dùng

Thuốc Copedina 75 mg được dùng đường uống.

Liều dùng

Người lớn và bệnh nhân cao tuổi

Sử dụng liều duy nhất 75 mg mỗi ngày trong hoặc ngoài bữa ăn.

Ở bệnh nhân trải qua hội chứng mạch vành cấp

Hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q)

Nên bắt đầu điều trị với liều tải 300 mg clopidogrel rồi tiếp tục sử dụng liều 75 mg ngày một lần (cùng với acid acetylsalicylic 75 - 325 mg mỗi ngày).

Do sử dụng liều cao ASA có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, không nên sử dụng liều ASA vượt quá 100 mg.

Chưa rõ thời gian điều trị tối ưu. Dữ liệu thu được từ các nghiên cứu lâm sàng khuyến cáo việc sử dụng thuốc trong thời gian lên tới 12 tháng, hiệu quả tối đa đạt được sau 3 tháng điều trị.

Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên

Nên sử dụng clopidogrel liều 75 mg mỗi ngày, khởi đầu bằng liều tải 300 mg phối hợp với ASA có hoặc không kèm theo thuốc làm tan huyết khối. Với bệnh nhân trên 75 tuổi, không nên sử dụng liều tải khởi đầu.

Nên bắt đầu điều pháp phối hợp thuốc càng sớm càng tốt sau khi phát hiện triệu chứng và tiếp tục dùng thuốc trong ít nhất 4 tuần.

Hiệu quả của việc phối hợp clopidogrel với ASA khi sử dụng kéo dài hơn 4 tuần chưa được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân này.

Dược di truyền

Những bệnh nhân có hoạt tính CYP2C19 yếu thường giảm đáp ứng với clopidogrel. Chưa rõ liều tối ưu dành cho bệnh nhân chuyển hoá kém.

Bệnh nhân nhi 

Độ an toàn và hiệu quả của clopidogrel trên trẻ em và thiếu niên chưa được chứng minh.

Bệnh nhân suy thận 

Chưa có đủ kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân suy thận.

Bệnh nhân suy gan 

Chưa có đủ kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh gan mức độ vừa bị xuất huyết nội tạng.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tuỳ thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Quá liều clopidogrel có thể dẫn tới kéo dài thời gian chảy máu và các biến chứng xuất huyết. Cần áp dụng biện pháp xử trí thích hợp nếu bệnh nhân bị chảy máu.

Chưa có thuốc giải độc đặc biệt trong trường hợp quá liều clopidogrel. Nếu cần phải xử lý gấp trình trạng kéo dài thời gian chảy máu, truyền tiểu cầu có thể giúp đảo ngược tác dụng của clopidogrel.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Copedina 75 mg, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Độ an toàn của clopidogrel đã được đánh giá trên hơn 42.000 bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng, trong đó có 9.000 bệnh nhân được điều trị thong 1 năm hoặc kéo dài hơn. Các phản ứng bất lợi trên lâm sàng ghi nhận được trong các nghiên cứu CAPRIE, CURE, CLARITY và COMMIT được trình bày dưới đây. Nhìn chung, độ an toàn của Clopidogrel 75mg/ngày tương đương với ASA 325 mg/ngày trong nghiên cứu CAPRIE khi so sánh theo tuổi, giới tính và chủng tộc. Ngoài tác dụng bất lợi ghi nhận được trong các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng bất lợi còn được báo cáo tự phát.

Xuất huyết là phản ứng bất lợi hay gặp nhất đã được ghi nhận cả trong các nghiên cứu lâm sàng lẫn từ các báo cáo hậu mại, trong đó tình trạng này hay gặp nhất trong tháng đầu điều trị. Trong nghiên cứu CAPRIL, ở những bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel hoặc ASA, tỷ lệ xuất huyết tổng cộng là 9,3%. Tỷ lệ trường hợp xuất huyết nặng là 1,4% ở nhóm sử dụng clopidogrel và là 1,6% ở nhóm dùng ASA.

Trong nghiên cứu CURE, tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng khi sử dụng clopidogrel+ASA không phụ thuộc vào liều ASA (< 100 ng: 2,6%; 100 - 200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%), tương tự như khi sử dụng giả dược + ASA (< 100 mg: 2,0%; 100 - 200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%).

Nguy cơ xuất huyết (đe dọa tính mạng, nặng, nhẹ, mức độ khác) giảm dần trong quá trình thử nghiệm: (0 - 1 tháng (clopidogrel: 9,6%; giả dược: 6,6%), 1-3 tháng (clopidogrel: 4,5%; giả dược: 2,3%), 3 - 6 tháng (clopidogrel: 3,8%; giá dược: 1,6%), 6 - 9 tháng (clopidogrel: 3,2%, giả dược: 1,5%); 9 - 12 tháng (clopidogrel: 1,9%; giả dược: 1,0%).

Tỷ lệ xuất huyết nặng khi sử dụng clopidogrel + ASA trong vòng 7 ngày sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành ở bệnh nhân ngừng điều trị trên 5 ngày trước phẫu thuật không tăng quá mức (4,4% ở nhóm sử dụng clopidogrel+ASA so với 5,3% ở nhóm dùng gia được + ASA). Ở bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị trong vòng 5 ngày sau khi tiến hành phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, tỷ lệ biến cố xuất huyết là 9,6% ở nhóm sử dụng clopidogrel+ASA và 6,3% ở nhóm dùng giả dược + ASA.

Trong nghiên cứu CLARITY, tổng tỷ lệ xuất huyết huyết tăng lên ở nhóm sử dụng clopidogrel+ASA (17,4%) S4 với nhóm dùng giả dược + ASA (12,9%). Tỷ lệ xuất huyết nặng là tương tự nhau giữa hai nhóm (lần lượt là 1,3% và 1,1% ở nhóm dùng clopidogrel + ASA và giả dược + ASA). Kết quả này phù hợp qua các phân nhóm bệnh nhân phân loại theo các đặc tính, loại thuốc tiêu huyết hoặc heparin.

Trong nghiên cứu COMMIT, tổng tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng ngoài não hoặc xuất huyết liên quan đến não thấp và tương tự nhau giữa 2 nhóm nghiên cứu (lần lượt là 0,6% và 0,5% ở nhóm sử dụng clopidogrel + ASA và giả dược +ASA).

Các phản ứng bất lợi ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc từ các báo cáo tự phát được trình bày ở bảng sau.

Tần xuất của các phản ứng bất lợi này được quy ước như sau: Hay gặp (> 1/100 đến < 1/10). Ít gặp (> 1/1,000 đến < 1/100). Hiếm gặp (> 1/10,000 to < 1/1,000). Rất hiếm gặp (< 1/10,000).

Trong mỗi nhón cơ quan, các phản ứng bất lợi được sắp xếp theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Hay gặp

• Rối loạn trên mạch: Ổ tụ huyết.
• Rối loạn trên hô hấp, ngực và trung thất: Chảy máu cam.
• Rối loạn tiêu hoá: Xuất huyết tiêu hoá, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu.
• Rối loạn da và mô dưới da: Thâm tím.
• Rối loạn trên toàn thân: Xuất huyết ở vị trí châm cứu.

Ít gặp.

• Rối loạn hệ thống máu và bạch cầu: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan.
• Rối loạn hệ thống thần kinh: Chảy máu nội sọ (một số trường hợp gây tử vong), nhức đầu, dị cảm, chóng mặt.
• Rối loạn trên mắt: Chảy máu mắt (kết mạc, mắt, võng mạc). 
• Rối loạn tiêu hoá: Loét dạ dày và loét tá tràng, viêm dạ dày, nôn mửa, buồn nôn, táo bón, đầy hơi.
• Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban, ngứa, da chảy máu (xuất huyết).
• Rối loạn thận và đường niệu: Tiểu ra máu.
• Đánh giá: Thời gian chảy máu kéo dài, bạch cầu trung tính giảm, số lượng tiểu cầu giảm.

Hiếm gặp

• Rối loạn hệ thống máu và bạch cầu: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính nặng.
• Rối loạn trên tai và ống tai trong: Hoa mắt, chóng mặt.
• Rối loạn tiêu hoá: Xuất huyết sau phúc mạc.

Rất hiếm gặp

• Rối loạn hệ thống máu và bạch cầu: Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), thiếu máu bất sản, thiếu tế bào máu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu nặng, bạch cầu hạt, thiếu máu.
• Rối loạn hệ thống miễn dịch: Bệnh huyết thanh, sốc phản vệ.
• Rối loạn tâm lý: Ảo giác, rối loạn.
• Rối loạn hệ thống thần kinh: Thay đổi vị giác.
• Rối loạn trên mạch: Xuất huyết nghiêm trọng, xuất huyết vết thương phẫu, viêm mạch, hạ huyết áp. 
• Rối loạn trên hô hấp, ngực và trung thất: Chảy máu đường hô hấp (ho ra máu, xuất huyết phổi), co thắt phế quản, viêm phổi kẽ.
• Rối loạn tiêu hoá: Tiêu hoá và xuất huyết sau phúc mạc với tỷ lệ gây tử vong, viêm tuỵ, viêm đại tràng (bao gồm cả viêm loét đại tràng hoặc tế bào bạch huyết), viêm miệng.
• Rối loạn gan-mật: suy gan cấp tính, viêm gan, kiểm tra chức năng gan bất thường 
• Rối loạn da và  mô dưới da: Viêm da bóng nước (hoại tử biểu bì gây độc, hội chứng Stevens Johnson, ban đỏ đa dạng), phù mạch, hồng ban phát ban, nổi mề đay, eczema, liken phẳng.
• Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết: Chảy máu cơ xương (tràn máu khớp), viêm khớp, đau khớp, đau cơ.
• Rối loạn thận và đường niệu: Viêm cầu thận, creatinin máu tăng.
• Rối loạn trên toàn thân: Sốt.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Lưu ý khi sử dụng

Độ tuổi sử dụng: Trên 18 tuổi

• Phụ nữ có thai
• Phụ nữ cho con bú
• Suy gan

Bảo quản

Hạn sử dụng: 24 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.