Công dụng của Thuốc Dafidi 25

Chỉ định

Tâm thần phân liệt kháng trị

Được chỉ định ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng trị và bệnh nhân tâm thần phân liệt có nghiêm trọng, phản ứng bất lợi về thần kinh không chữa cho các đại lý tâm thần khác, bao gồm cả thuốc chống loạn thần không điển hình.

Kháng điều trị được định nghĩa như là một thiếu cải thiện lâm sàng thỏa đáng dù đã sử dụng đủ liều ít nhất hai thuốc chống loạn thần khác nhau, kể cả chất chống loạn thần không điển hình, quy định đối với khoảng thời gian thích hợp.

Rối loạn tâm thần trong suốt quá trình của bệnh Parkinson

Clozapin cũng được chỉ định trong các rối loạn tâm thần xảy ra trong quá trình của bệnh Parkinson, trong trường hợp điều trị chuẩn đã thất bại.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Chất chống loạn thần. 

Mã ATC: N05AH02.

Clozapin là thuốc an thần kinh/thuốc chống loạn thần không điển hình đầu tiên của thế hệ thứ hai và là dẫn chất của dibenzodiazepin. Thuốc có nhiều đặc tính dược lý khác với các thuốc an thần kinh kinh điển dẫn chất của phenothiazin hay butyrophenen như ít gầy hội chứng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin hơn.

Cơ chế tác dụng chống loạn thần của clozapin còn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Cơ chế này bao gồm sự tham gia của các hệ dẫn truyền thần kinh serotoninergic, adrenergic và cholinergic ở thần kinh trung ương đồng thời có liên quan đến tác dụng chọn lọc vùng trên hệ dopaminergic ở vùng viền. Clozapin có ái lực gắn yếu với thụ thể của dopamin (D1, D2, D3, D5) ở vùng thể vân và vùng hậu yên, nhưng có ái lực gắn vừa hoặc mạnh với thụ thể D4. Điều này tạo sự khác biệt giữa clozapin và các thuốc chống loạn thần kinh điển khác (ít gây tác dụng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin).

Tác dụng đối kháng thụ thể alpha-adrenergic giải thích một phần tác dụng an thần, giãn cơ và các tác dụng khác trên hệ tim mạch của clozapin.

Clozapin cũng có tác dụng kháng cholinergic nên có thể gây khô miệng, mê sảng ở một số bệnh nhân. Tác dụng đối kháng thụ thể 5HT-2 ở thần kinh trung ương, thụ thể 5HT-3 ở thần kinh trung ương và ngoại vi liên quan một phần đến tác dụng an thần sâu, đến hiệu quả trên các chứng âm tính của tâm thần phân liệt và làm tăng cân trong quá trình điều trị bằng clozapin. Clozapin có hoạt tính rõ rệt trên acid y-aminobutyric (GABA) là chất có tác dụng ức chế các nơ ron dopaminergic. Trái với tác dụng của các thuốc chống loạn thần kinh điển, clozapin làm tăng quay vòng GABA ở thể vân và nhân accubens. Việc tăng quay vòng và giải phóng GABA ở thể vân có thể làm giảm phản ứng ngoại tháp, còn ở nhân accubens có thể liên quan đến tác dụng chống loạn thần.

Thuốc cũng có tác dụng đối kháng với thụ thể của histamin ở thần kinh trung ương, gây ra tác dụng an thần, hạ huyết áp và tăng cân. Trên điện não đồ, clozapin làm tăng hoạt tính sóng delta và theta, làm chậm tần suất sóng alpha trội. Ở một số bệnh nhân, clozapin làm giảm nhiều thời gian tiềm tàng và tăng nhiều thời gian giấc ngủ giai đoạn động mắt nhanh (REM).

Clozapin có thể ức chế tủy xương mạnh dẫn đến mất bạch cầu hạt, thậm chí có thể gây tử vong. Mất bạch cầu hạt không liên quan rõ ràng đến bất cứ đặc điểm nào của bệnh nhân và không thể dự đoán thông qua liều lượng hoặc thời gian điều trị. Tuy vậy, tỷ lệ cao nhất thường gặp trong 6 tháng đầu điều trị clozapin cho bệnh nhân trên 50 tuổi.

Dược động học

Hấp thu: 

Sau khi uống, clozapin hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua ống tiêu hóa (chủ yếu ở tiểu tràng), tuy nhiên do bị chuyển hóa bước một ở gan nên sinh khả dụng đường uống chỉ đạt 50 - 60%. Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. Nồng độ thuốc trong máu đạt cực đại khoảng 2,5 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau 7 - 10 ngày với liều nhắc lại, với nồng độ đỉnh trung bình 319 nanogam/ml đạt được sau khi dùng liều 100 mg, 2 lần/ngày. Tác dụng dược lý xuất hiện khoảng 15 phút sau khi dùng thuốc và duy trì trong 4 - 12 giờ sau đó. Ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, tác dụng an thần thể hiện rõ trong vòng một vài giờ sau khi uống liều đầu tiên, tác dụng tối đa đạt được trong vòng 7 ngày. Tuy nhiên, sau khi bắt đầu điều trị với clozapin, tác dụng chống loạn thần thường chậm hơn, xuất hiện trong vòng một đến vài tuần, tác dụng tối đa có thể cần vài tháng điều trị.

Phân bố: 

Clozapin và các chất chuyển hóa phân bố nhanh và nhiều vào các mô trong đó có thần kinh trung ương. Thể tích phân bố của thuốc khoảng 4,65 lít/kg. Ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình 1,6 lít/kg. Do thể tích phân bố nhỏ hơn so với các thuốc chống loạn thần khác nên clozapin ít bị lưu giữ lại ở các mô hơn. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 97%.

Chuyển hóa: 

Clozapin được chuyển hóa ở gan trước khi thải trừ bằng các phản ứng N-demethyl hóa, N-oxy hóa, hydroxyl hóa, 3'-carbon-oxy hóa, epoxy hóa chủ yếu thông qua CYP1A2 sau đó được liên hợp với acid glucuronic. Dẫn chất chuyển hóa demethyl (norclozapin) còn giữ được một phần hoạt tính của clozapin.

Thải trừ: 

Sau khi uống liều đơn 75 mg, nửa đời thải trừ trong huyết tương của clozapin khoảng 8 giờ (dao động từ 4 giờ đến 12 giờ). Nửa đời thải trừ sau khi dùng liều nhắc lại 100 mg, 2 lần/ngày ở trạng thái ổn định vào khoảng 12 giờ (dao động từ 4 đến 66 giờ). Clozapin được đào thải chủ yếu dưới dạng các dẫn chất chuyển hóa, một phần nhỏ (2-5%) dưới dạng nguyên vẹn qua nước tiểu và phân.

Cách dùng Thuốc Dafidi 25

Cách dùng

Clozapin được dùng đường uống, có thể uống trong bữa ăn hoặc cách xa bữa ăn.

Liều dùng

Liều dùng của clozapin phải được hiệu chỉnh thận trọng trên từng bệnh nhân và sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Liều dùng nên được tăng dần và chia thành nhiều liều trong ngày khi khởi đầu điều trị để giảm thiểu ADR.

Liều lượng phải được điều chỉnh riêng. Đối với mỗi bệnh nhân nên được sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Đối với liều không thể thực hiện/thực hiện thận trọng và một lịch trình liều chia đều là cần thiết để giảm thiểu những rủi ro của hạ huyết áp, co giật và an thần.

Bắt đầu điều trị Clozapin phải được giới hạn cho những bệnh nhân có bạch cầu đếm ≥ 3500 / mm3 (3.5x109/l) và một ANC ≥ 2000 / mm3 (2.0x109/l) trong giới hạn bình thường trong phác đồ điều trị. Điều chỉnh liều lượng được chỉ định ở những bệnh nhân cũng nhận được các thuốc có tương tác dược động học và dược động học với Clozapin, chẳng hạn như các benzodiazepin hoặc thuốc ức chế serotonin có chọn lọc tái hấp thu.

Chuyển từ một liệu pháp chống loạn thần trước để điều trị với Clozapin

Clozapin không nên được sử dụng kết hợp với các thuốc chống loạn thần khác. Khi điều trị Clozapin là để được bắt đầu ở một bệnh nhân trải qua liệu pháp chống loạn thần, nó được khuyến cáo rằng các thuốc chống loạn thần khác lần đầu tiên nên ngưng bởi khi giảm liều lượng xuống dưới.

Các liều lượng sau đây được đề nghị:

Liều dùng cho người lớn trên 16 tuổi:

Điều trị tâm thần phân liệt kháng trị:

Bắt đầu điều trị: Ngày đầu tiên 12,5 mg (nửa viên 25 mg), 1 hoặc 2 lần/ngày (người cao tuổi 12,5 mg, 1 lần/ngày), ngày thứ 2: 25 - 50 mg, 1 hoặc 2 lần/ngày (người cao tuổi 25 - 37,5 mg, 1 lần/ngày) sau đó tăng dần liều (thêm 25 - 50 mg/ngày cho mỗi lần tăng; người cao tuổi thêm tối đa 25 mg/ngày) tùy thuộc vào dung nạp của bệnh nhân trong vòng 14 - 21 ngày cho đến khi đạt mức liều 300 mg/ngày, chia làm nhiều lần (sử dụng liều lớn hơn trước khi đi ngủ, tối đa 200 mg). Trong trường hợp cần thiết, có thể tiếp tục tăng liều thêm (thêm 50 - 100 mg sau mỗi tuần) để đạt liều điều trị thường dùng trong khoảng 250 - 400 mg/ngày (tối đa 900 mg/ngày). Lưu ý khi đã đạt được đáp ứng điều trị, cần tiếp tục điều trị với liều thấp nhất có hiệu quả. Sau khi đã kiểm soát được các triệu chứng, cần thận trọng giảm liều tới liều duy trì tối thiểu có hiệu quả.

Liều tối đa: Để có được lợi ích điều trị đầy đủ, một vài bệnh nhân có thể cần liều lớn hơn, trong một vài trường hợp có thể lên đến 900 mg/ngày. Khả năng tăng phản ứng phụ (trong cơn động kinh) xảy ra ở liều trên 450 mg/ngày phải được lưu ý.

Liều duy trì: Khi đã đạt được đáp ứng điều trị, cần tiếp tục điều trị với liều thấp nhất có hiệu quả. Điều trị nên được duy trì trong ít nhất 6 tháng. Nếu liều hàng ngày không vượt quá 200 mg nên dùng thuốc một lần mỗi ngày vào buổi tối.

Kết thúc điều trị: Trong trường hợp có kế hoạch chấm dứt điều trị bằng clozapin, nên giảm dần liều trong thời gian 1 đến 2 tuần trước khi ngưng. Nếu ngưng thuốc đột ngột là cần thiết (ví dụ vì leucopoenia), bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận đề phòng sự tái phát của các triệu chứng liên quan đến phục hồi cholinergic, như ra mồ hôi, nhức đầu, buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy.

Chú ý: Trong trường hợp điều trị lại sau khi ngừng clozapin trước đó, cần tuân thủ khoảng cách ít nhất 2 tuần giữa 2 đợt điều trị, bắt đầu bằng liều 12,5 mg, 1 hoặc 2 lần/ngày trong ngày đầu tiên, giai đoạn tăng liều nhanh có thể nhanh hơn so với giai đoạn điều trị trước đó. Tuy nhiên cần hết sức thận trọng nếu có xuất hiện ngừng tim hoặc hô hấp trước đó khi sử dụng liều khởi đầu.

Giảm nguy cơ tái phát các hành vi tự tử ở bệnh nhân tâm thần phân liệt hoặc mắc các loạn thần khác: 

Bắt đầu: 12,5 mg, 1 hoặc 2 lần/ngày, sau đó tăng dần liều tùy theo đáp ứng của bệnh nhân (tăng 25 - 50 mg/ngày cho mỗi lần tăng) đến mức liều 300 - 450 mg/ngày sau 2 tuần.

Liều trung bình thường dùng khoảng 300 mg/ngày (dao động từ 12,5 mg đến 900 mg/ngày). Thời gian điều trị nên được kéo dài ít nhất 2 năm nếu như bệnh không tiên triển xấu đi hoặc xuất hiện độc tính nghiêm trọng của thuốc.

Điều trị các triệu chứng loạn thần, kích động xuất hiện trong bệnh Parkinson: 

Bắt đầu 12,5 mg/ngày trước khi đi ngủ, sau đó tăng dần tùy theo đáp ứng của bệnh nhân với mức liều tăng 12,5 mg, tăng 2 lần/tuần. Liều thường dùng dao động từ 25 mg đến 37,5 mg/ngày, dùng trước khi đi ngủ (tối đa 50 mg/ngày). Trong trường hợp ngoại lệ, có thể tiếp tục tăng liều thêm (thêm 12,5 mg mỗi tuần) đến mức liều tối đa 100 mg/ngày, chia 1 - 2 lần.

Dùng cho người thuộc nhóm đặc biệt sau:

Người suy gan:

Bệnh nhân suy gan nên thận trọng uống clozapin được giám sát thường xuyên của các xét nghiệm chức năng gan.

Trẻ em:

Nghiên cứu trên trẻ em chưa được thực hiện. Sự an toàn và hiệu quả của clozapin ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 16 tuổi chưa được xác định. Trẻ em không nên sử dụng thuốc này.

Bệnh nhân 60 tuổi trở lên:

Bắt đầu điều trị được khuyến cáo ở một liều đặc biệt thấp (12,5 mg cho một lần vào ngày đầu tiên), liều tiếp theo bị hạn chế đến 25 mg/ngày.

Người suy thận:

Không sử dụng Clozapin cho bệnh nhân suy thận nặng.

Làm gì khi dùng quá liều?

Quá liều gây tử vong ở người lớn thường ở mức liều trên 2,5g. Ở trẻ em, quá liều khi dùng 50 - 200 mg cũng đã gây ra các nhiễm độc ở mức độ vừa đến nặng (thay đổi tâm trí, tăng trương lực cơ, triệu chứng ngoại tháp). 

Các triệu chứng: Bất tỉnh, ức chế thần kinh trung ương, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, suy hô hấp, viêm phổi, tăng tiết nước bọt, đôi khi xuất hiện cơn động kinh đã được ghi nhận.

Nếu bạn uống quá liều khuyến cáo, bạn cần liên hệ với bác sĩ, dược sĩ hoặc phòng cấp cứu bệnh viện gần nhất ngay lập tức, đem theo các viên thuốc còn lại và hộp nếu có thể.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên không dùng thuốc, dùng nó ngay khi bạn nhớ. Nếu thời gian gần tới liều kế tiếp thì hãy bỏ qua liều bị quên và dùng liều kế tiếp theo kế hoạch thường. Không nên gấp đôi liều dùng.

Tác dụng phụ

Thường gặp, ADR > 1/100:

• Tim mạch: Nhịp tim nhanh, đau ngực, tăng huyết áp, hạ huyết áp, bất tỉnh.
• Thần kinh trung ương: Hoa mắt, chóng mặt, mất ngủ, bồn chồn, động kinh, đau đầu, ác mộng, co cứng cơ, tăng động, rối loạn điều phối, nói lắp, trầm cảm, lo âu.
• Thần kinh cơ và cơ xương: Run, yếu cơ, cứng cơ, đau cơ, co rút cơ.
• Tiêu hóa: Táo bón, tăng cân, buồn nôn, nôn, tăng tiết nước bọt, khó chịu/cảm giác bỏng ất vùng thượng vị, chán ăn, tiêu chảy.
• Hô hấp: Khó thở, xung huyết mũi.
• Sinh dục - tiết niệu: Xuất tinh bất thường (xuất tinh sớm, xuất tinh chậm, bất lực), bí tiểu tiện.
• Huyết học: Tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, tiêu bạch cầu hạt.
• Gan: Xét nghiệm chức năng gan bất thường.
• Da : Ban da.
• Mắt: Bất thường về thị lực.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100:

Loạn nhịp (thất và nhĩ), nhịp chậm, viêm gan, vàng da, viêm thận kẽ, hội chứng yếu cơ, glôcôm góc hẹp, hội chứng an thần kinh ác tính, hạ thân nhiệt, trạng thái động kinh.

Hiếm gặp, 10 000 < ADR < 1/1 000:

Thiếu máu, tăng glucose máu.

Rất hiếm gặp, ADR < 1/10 000:

Hôn mê toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, tăng triglycerid, tăng cholesterol, loạn vận động muộn, viêm cơ tim, bệnh cơ tim, giảm tiểu cầu, hội chứng Stevens Johnson, hồng ban đa dạng trên da.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.