Công dụng của Thuốc Giotrif 40mg

Chỉ định

GIOTRIF đơn trị liệu được chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cho bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase.

Dược lực học

Nhóm điều trị dược lý: các thuốc chống ung thư khác - ức chế protein kinase. 

Mã ATC: L01XE13.

Cơ chế tác dụng:

Afatinib là một chất ức chế nhóm ErbB có tác dụng mạnh, chọn lọc và không hồi phục. Afatinib liên kết cộng hóa trị và ức chế không hồi phục các tín hiệu từ homo- và heterodimer hình thành bởi các thành viên thuộc nhóm ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4.

Tác dụng dược lý:

Tín hiệu ErbB sai lệch có thể được kích hoạt bởi đột biến và/hoặc khuếch đại của EGFR, khuếch đại hoặc đột biến HER2 và/hoặc tăng biểu hiện ligand ErbB góp phần tạo đặc tính bất thường trong các phân nhóm bệnh nhân bị nhiều loại ung thư khác nhau.

Trong những mô hình bệnh lý tiền lâm sàng có mất kiểm soát lộ trình ErbB, afatinib dùng đơn chất có tác dụng ức chế hiệu quả dẫn truyền tín hiệu của thụ thể ErbB gây ức chế tăng trưởng khối u hoặc thoái triển khối u. Mô hình NSCLC với sự đột biến L858R hoặc Del 19 EGFR đặc biệt nhạy cảm khi điều trị với afatinib. Afatinib duy trì tác dụng kháng khối u đáng kể trong các dòng tế bào NSCLC in vitro và các mô hình khối u in vivo (ghép khác loài hoặc mô hình chuyển gen) được quyết định bởi đồng dạng EGFR đột biến như T790M vốn được xác định là đề kháng với thuốc ức chế EGFR có hồi phục là erlotinib và gefitinib.

Dược động học

Hấp thu và phân phối:

Sau khi uống GIOTRIF, nồng độ tối đa (Cmax) của afatinib được quan sát thấy khoảng 2 đến 5 giờ sau khi dùng thuốc. Giá trị Cmax và AUC_0-∞ trung bình tăng nhẹ hơn mức tỷ lệ trong khoảng liều GIOTRIF từ 20 mg đến 50 mg. Nồng độ theo thời gian toàn thân của afatinib giảm 50% (Cmax) và 39% (AUC_0-∞), khi uống cùng với thức ăn giàu chất béo so với khi uống lúc đói. Dựa trên dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với các loại khối u khác nhau, đã thấy AUC_t,s giảm trung bình 26% khi ăn trong vòng 3 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi dùng GIOTRIF. Do đó, không nên ăn trong vòng ít nhất 3 giờ trước và trong vòng ít nhất 1 giờ sau khi uống GIOTRIF (xem “Liều lượng và cách dùng” và “Tương tác”). Sau khi dùng GIOTRIF, sinh khả dụng tương đối trung bình là 92% (tỷ số trung bình nhân hiệu chỉnh của AUC_0-∞) khi so sánh với dạng dung dịch uống.

In vitro afatinib gắn kết với protein trong huyết tương người khoảng 95%.

Chuyển hóa và thải trừ:

Các phản ứng chuyển hóa bởi enzym xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với afatinib in vivo. Sản phẩm gắn kết cộng hóa trị với protein là các chất chuyển hóa chính của afatinib.

Sau khi uống 15 mg afatinib dạng dung dịch, 85,4% liều dùng được tìm thấy trong phân và 4,3% trong nước tiểu. Hợp chất afatinib ban đầu chiếm 88% liều dùng được phát hiện. Thời gian bán thải cuối biểu kiến là 37 giờ. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của afatinib đạt được trong vòng 8 ngày sau khi dùng nhiều liều afatinib gây tích lũy AUC gấp 2,77 lần và Cmax gấp 2,11 lần.

Phân tích dược động học quần thể ở nhóm dân số đặc biệt:

Phân tích dược động học quần thể được tiến hành trên 927 bệnh nhân ung thư (764 với NSCLC) dùng GIOTRIF đơn trị liệu. Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu cho bất kỳ biến số nào được nghiên cứu dưới đây.

Tuổi:

Không quan sát thấy ảnh hưởng đáng kể của tuổi tác (phạm vi 28-87 tuổi) đến dược động học của afatinib.

Thể trọng:

Nồng độ trong huyết tương (AUC_t,ss) tăng 26% ở bệnh nhân 42 kg (2,5 %) và giảm 2 % ở bệnh nhân 95 kg (97,5 %) so với bệnh nhân 62 kg (thể trọng trung bình của những bệnh nhân trong quần thể thử nghiệm nói chung).

Giới tính:

Nồng độ trong huyết tương theo thời gian của bệnh nhân nữ cao hơn 15 % (AUC_t,ss, đã hiệu chỉnh thể trọng) so với bệnh nhân nam.

Chủng tộc:

Không có sự khác biệt đáng kể mang ý nghĩa thống kê về dược động học giữa bệnh nhân châu Á và da trắng. Cũng không thấy sự khác biệt rõ ràng về dược động học đối với người Mỹ gốc thổ dân/Alaska bản xứ hoặc bệnh nhân da đen dựa trên dữ liệu hạn chế sẵn có ở những quần thể này (tương ứng 6 và 9 bệnh nhân trong số 927 bệnh nhân được đưa vào phân tích).

Suy thận:

Dưới 5% liều đơn của afatinib được thải trừ qua thận. Nồng độ của afatinib ở những bệnh nhân suy thận được so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh sau khi dùng liều đơn 40 mg Giotrif. Đối tượng suy thận trung bình (n=8, eGFR 30-59 mL/min/1,73m², theo công thức điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận [MDRD]) có nồng độ là 101% (Cmax) và 122% (AUC_0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Đối tượng suy thận nặng (n=8, eGFR 15-29 mL/min/1,73m², theo công thức MDRD) có nồng độ là 122% (Cmax) và 150% (AUC_0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Dựa trên thử nghiệm lâm sàng này và dữ liệu dược dộng học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau, không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89 mL/phút/1,73m²), trung bình (eGFR 30-59 mL/phút/1,73m²) hoặc nặng (eGFR 15-29 mL/phút/1,73m²), nhưng cần theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (xin xem mục Liều lượng và cách dùng). Chưa có nghiên cứu sử dụng Giotrif cho bệnh nhân có eGFR < 15 mL/phút/1,73m² hoặc lọc máu.

Nồng độ theo thời gian của GIOTRIF tăng tương đối khi độ thanh thải creatinin (CrCL) thấp, ví dụ đối với bệnh nhân có CrCL 60 hoặc 30 mL/phút thì nồng độ theo thời gian (AUC_t,ss) của afatinib tăng tương ứng là 13% và 42%, và giảm 6% và 20% tương ứng với bệnh nhân CrCL 90 hoặc 120 mL/phút khi so với CrCL 79 mL/phút (CrCL trung vị trong nhóm quần thể bệnh nhân được phân tích).

Suy gan:

Afatinib được thải trừ chủ yếu qua mật/phân. Những người suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) đạt được nồng độ thuốc tương tự như những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi uống liều duy nhất GIOTRIF 50 mg. Điều này phù hợp với dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau (xem “Phân tích dược động học quần thể trong dân số đặc biệt” dưới đây). Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem “Liều lượng và cách dùng”). Chưa nghiên cứu dược động học của afatinib ở những người suy gan nặng (Child Pugh C) (xem “Thận trọng và cảnh báo đặc biệt").

Bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình được xác định bởi xét nghiệm chức năng gan bất thường không tương quan đến bất kỳ thay đổi đáng kể nào đến nồng độ afatinib.

Đặc tính khác của bệnh nhân /yếu tố nội tại:

Các đặc tính khác của bệnh nhân/yếu tố nội tại được thấy ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ afatinib: Điểm ECOG, nồng độ lactat dehydrogenase, nồng độ alkalin phospatase và protein toàn phần. Mức ảnh hưởng riêng biệt của các biến số này được cho là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Tiền sử hút thuốc, uống rượu, hoặc có di căn gan không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của afatinib.

Cách dùng Thuốc Giotrif 40mg

Cách dùng

Không nên uống GIOTRIF cùng với thức ăn. Không nên ăn ít nhất 3 giờ trước hoặc ít nhất 1 giờ sau khi uống GIOTRIF (xem "Tương tác" và "Dược động học"). Nên nuốt trọn viên thuốc với nước.

Cách sử dụng khác:

Nếu không thể uống nguyên viên thuốc thì có thể hòa viên GIOTRIF vào khoảng 100 mL nước uống không chứa carbonat. Không sử dụng dung dịch khác. Bỏ viên thuốc vào trong nước và không được nghiền, thỉnh thoảng khuấy trong 15 phút cho đến khi viên thuốc bị rã thành những hạt rất nhỏ

Liều dùng

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC):

Liều GIOTRIF khuyến cáo là 40 mg uống một lần mỗi ngày đối với điều trị bước một hoặc đối với những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase (bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI).

Nên điều trị bằng GIOTRIF liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không còn dung nạp được thuốc (xem Bảng 1 dưới đây).

Tăng liều

Có thể cân nhắc tăng đến liều tối đa là 50 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI mà dung nạp được liều 40 mg mỗi ngày (tức là không bị tiêu chảy, nổi ban, viêm miệng và các biến cố khác liên quan đến thuốc với Mức độ >1 theo CTCAE) trong 3 tuần đầu tiên. Không nên tăng liều ở những bệnh nhân đã giảm liều trước đó. 

Trong bất kỳ trường hợp nào, liều tối đa mỗi ngày là 50 mg.

Điều chỉnh liều do phản ứng bất lợi

Phản ứng bất lợi gây triệu chứng liên quan đến thuốc (như tiêu chảy nặng/kéo dài hoặc phản ứng ngoại ý biểu hiện trên da) có thể được xử trí tốt bằng cách tạm ngừng điều trị và giảm liều GIOTRIF như nêu trong Bảng 1 (xem “Tác dụng phụ”; để biết thêm chi tiết về cách xử trí các biến cố ngoại ý đặc hiệu do thuốc xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt").

ª Thuật ngữ chung cho Tiêu chí về biến cố ngoại ý của NCI (Viện Ung Thư Quốc gia) phiên bản 3.0.

^b Trong trường hợp tiêu chảy, nên uống ngay các thuốc chống tiêu chảy (như loperamid) và nếu vẫn còn tiêu chảy thì uống tiếp tục cho đến khi hết phân lỏng.

^c Tiêu chảy > 48 giờ và/hoặc phát ban > 7 ngày.

^d Nếu bệnh nhân không dung nạp được liều 20 mg mỗi ngày thì nên cân nhắc ngừng GIOTRIF vĩnh viễn.

Nên nghĩ đến bệnh phổi mô kẽ (ILD) nếu một bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp cấp tính hoặc xấu đi, trường hợp này nên tạm ngừng GIOTRIF trong khi chờ đánh giá. Nếu được chẩn đoán ILD thì nên ngừng GIOTRIF và tiến hành điều trị thích hợp [xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt"].

Bệnh nhân suy thận

Nồng độ afatinib được quan sát thấy tăng lên ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng (xin xem mục Dược động học). Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89 mL/phút/1,73m²), trung bình (eGFR 30-59 mL/phút/1,73m²) hoặc nặng (eGFR 15-29 mL/phút/1,73m²). Theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (eGFR 15-29 mL/phút/1,73m²) và điều chỉnh liều Giotrif nếu không dung nạp.

Không khuyến cáo điều trị Giotrif ở bệnh nhân có eGFR < 15 mL/phút/1,73m2 hoặc lọc máu.

Bệnh nhân suy gan

Nồng độ thuốc theo thời gian của afatinib không thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) (xem “Dược động học"). Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Chưa nghiên cứu GIOTRIF ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C). Không khuyến cáo dùng GIOTRIF cho nhóm bệnh nhân này.

Tuổi, chủng tộc, giới tính

Không cần điều chỉnh liều theo yếu tố tuổi, chủng tộc hoặc giới tính (xem “Dược động học").

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của GIOTRIF chưa được nghiên cứu trên trẻ em. Do đó, không khuyến cáo dùng GIOTRIF cho trẻ em hoặc thanh thiếu niên.

Sử dụng chất ức chế P-glycoprotein (P-gp)

Nếu cần phải sử dụng các thuốc ức chế P-gp, nên dùng so le với Giotrif, ví dụ dùng liều thuốc ức chế P-gp cách ra xa nhất có thể về thời gian so với liều Giotrif. Điều này có nghĩa là nên dùng thuốc ức chế P-gp cách 6 giờ (đối với thuốc ức chế P-gp dùng hai lần một ngày) hoặc 12 giờ (đối với thuốc ức chế P-gp dùng một lần một ngày) so với Giotrif (xin xem mục Tương tác) và uống ngay. Nên tráng cốc bằng 100 mL nước và uống luôn sau đó. Có thể dùng dung dịch này qua ống thông dạ dày.

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng:

Trong các nghiên cứu lâm sàng Pha I, liều GIOTRIF cao nhất được nghiên cứu trên số lượng giới hạn bệnh nhân là 160 mg một lần mỗi ngày trong 3 ngày và 100 mg một lần mỗi ngày trong 2 tuần.

Các phản ứng bất lợi quan sát thấy khi dùng những liều này chủ yếu là biến cố trên da (phát ban/mụn trứng cá) và trên đường tiêu hóa (đặc biệt là tiêu chảy). Quá liều ở 2 thanh niên khỏe mạnh khi mỗi người uống 360 mg GIOTRIF (là một phần của hỗn hợp thuốc uống vào) gây ra các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc: Buồn nôn, nôn, suy nhược, chóng mặt, đau đầu, đau bụng và tăng amylase (<1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Hai người đều hồi phục khỏi các biến cố ngoại ý.

Xử trí:

Không có thuốc giải đặc hiệu khi quá liều GIOTRIF. Trong trường hợp nghi quá liều thì nên ngừng dùng GIOTRIF và điều trị nâng đỡ.

Nếu có chỉ định thì có thể loại bỏ afatinib chưa hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên một liều GIOTRIF thì nên uống trong ngày ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, bỏ qua liều bị quên nếu liều kế tiếp theo lịch trình sẽ uống trong vòng 8 giờ.

Tác dụng phụ

Tóm tắt đặc tính an toàn

Các loại tác dụng không mong muốn (ADR) nói chung liên quan đến phương thức ức chế EGFR trong hoạt động của afanitib. Tất cả các tác dụng không mong muốn được tổng hợp trong bảng 2. Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là tiêu chảy và các biến cố ngoại ý trên da (xin xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt) và viêm miệng, viêm quanh móng (xin xem thêm bảng 3).

Nói chung, giảm liều dẫn đến giảm tần suất của các phản ứng phụ hay gặp (xem mục Liều dùng và cách dùng).

Ở bệnh nhân điều trị với Giotrif 40 mg một lần một ngày, giảm liều do các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 57% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 3. Dừng thuốc do các tác dụng không mong muốn tiêu chảy và phát ban/nổi mụn là 1,3% và 0% trong thử nghiệm LUX-Lung 3.

Phản ứng giống như bệnh phổi mô kẽ được báo cáo ở 0,7% bệnh nhân điều trị với afatinib. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc mặc dù những trường hợp này có thể do nguyên nhân khác (xin xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt)

Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn

Bảng 2 tổng hợp tần suất của các tác dụng không mong muốn từ các thử nghiệm NSCLC và từ kinh nghiệm sử dụng sau khi thuốc Giotrif lưu hành với liều 40 mg hoặc 50 mg đơn trị liệu. Những thuật ngữ sau được dùng để phân loại tác dụng không mong muốn bởi tần suất: rất phổ biến (≥1/10); phổ biến (≥1/100 đến <1/10); không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100); hiếm gặp (>1/10000 đến <1/1000); rất hiếm gặp (<1/10000). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.

¹ Bao gồm viêm quanh móng, viêm móng, viêm giường móng.

² Bao gồm viêm miệng, viêm miệng áp tơ, sưng niêm mạc, loét miệng, mòn bề mặt niêm mạc miệng, mòn niêm mạc, loét niêm mạc.

³ Bao gồm nhóm các thuật ngữ hay dùng về phát ban.

⁴ Bao gồm mụn trứng cá, mụn trứng cá mủ, viêm da dạng trứng cá.

⁵ Bao gồm mẫn ngứa, tình trạng ngứa nói chung.

⁶ Bao gồm khô da, da nứt nẻ.

⁷ Dựa trên kinh nghiệm sử dụng sau khi lưu hành thuốc.

Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan

Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng ALT và AST) được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Giotrif 40mg. Sự tăng lên này phần lớn là thoáng qua và không dẫn tới việc phải dừng thuốc. Tăng ALT mức 2 (>2,5 đến 5,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 8% bệnh nhân điều trị với thuốc này. Tăng ALT mức 3 (>5,0 đến 20,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 4% bệnh nhân điều trị với Giotrif (xin xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt).

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.