Công dụng của Thuốc Iressa 250mg

Chỉ định

Iressa được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà có đột biến hoạt hóa EGFR TK.

Dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống ung thư, ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE02.

Cơ chế tác động và tác dụng được lực

Yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growth factor – EGF) và thụ thể (EGFR (HER1 ErbB1]) đóng vai trò chủ yếu trong quá trình phát triển và tăng sinh của tế bào bình thường và tế bào ung thư. Đột biến hoạt hóa EGFR trong tế bào ung thư là yếu tố quan trọng trong việc phát triển khối u, ngăn tế bào chết theo chương trình, tăng hình thành các mạch máu mới và thúc đẩy quá trình di căn của bướu.

Gefitinib là hoạt chất có phân tử nhỏ, ức chế chọn lọc tyrosin kinase trên thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì và điều trị hiệu quả ở bệnh nhân có khối u mang đột biến hoạt hóa của EGFR tyrosin kinase bất kể bước điều trị. Không có tác động lâm sàng liên quan ở bệnh nhân có khối u không mang đột biến EGFR.

Đột biến hoạt hóa EGFR thường gặp (mất đoạn trên exon 19, L858R) có nhiều dữ liệu đáp ứng hỗ trợ cho nhạy cảm với gefitinib; ví dụ: thời gian sống còn không tiến triển bệnh HR (95% Cl) 0,489 (0,336; 0,710) trong nhóm gefitinib so với nhóm hóa trị đôi [WJTOG3405]. Ít dữ liệu đáp ứng với gefitinib hơn ở các bệnh nhân có khối u chứa đột biến ít gặp, các dữ liệu sẵn có cho thấy G719X, L861Q và S7681 là các đột biến nhạy thuốc; và T790M đơn độc hoặc đột biến chèn đoạn ở exon 20 đơn độc là các cơ chế đề kháng thuốc.

DNA của khối u trong hệ tuần hoàn (ctDNA)

Trong nghiên cứu lâm sàng IFUM, tình trạng đột biến được đánh giá trên mẫu khối u và mẫu ctDNA chiết tách từ huyết tương, bằng cách sử dụng bộ kít xét nghiệm Therascreen EGFR RGQ PCR (của hãng Qiagen). Cả hai mẫu ctDNA và mẫu khối u đều có thể đánh giá cho 652 bệnh nhân trong tổng số 1060 bệnh nhân đã sàng lọc. Tỷ lệ đáp ứng khách quan của nhóm bệnh nhân có xét nghiệm đột biến dương tính trong cả mẫu khối u và mẫu ctDNA là 77% (95% CI: 66%-86%), và trong nhóm bệnh nhân chỉ có đột biến dương tính trên mẫu khối u là 60% (95% CI: 44% - 74%).

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống gefitinib, sự hấp thu tương đối chậm và nồng độ đỉnh gefitinib trong huyết tương đạt từ 3 - 7 giờ sau khi uống thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 59% ở bệnh nhân ung thư. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể nồng độ gefitinib trong cơ thể. Trong một thử nghiệm trên người tình nguyện khoẻ mạnh có độ pH dịch vị duy trì >5, nồng độ gefitinib trong cơ thể giảm 47%, có thể là do giảm độ hòa tan của gefitinib ở dạ dày (xem phần ”Cảnh báo” và ”Tương tác”).

Phân bố: Thể tích phân bố trung bình của gefitinib ở trạng thái hằng định là 1400 lít, chứng tỏ là thuốc phân bố rộng rãi vào các mô. Khoảng 90% thuốc gắn kết với protein huyết tương. Gefitinib gắn kết với albumin và α1-acid glycoprotein trong huyết thanh.

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng gefitinib là chất nền cho sự vận chuyển qua màng tế bào của protein Pgp.

Chuyển hóa

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng CYP3A4 và CYD2D6 là isozym P450 chính có liên quan đến quá trình chuyển hóa oxy hóa của gefitinib.

Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ gefitinib ít có khả năng ức chế CYP2D6. Gefitinib cho thấy không có tác động cảm ứng enzym trong các nghiên cứu ở động vật và không ức chế đáng kể (in vitro) trên bất kỳ cytochrom P450 enzym.

Gefitinib được chuyển hóa rộng rãi ở người. 5 chất chuyển hóa đã được nhận biết đầy đủ trong phân và 8 chất chuyển hóa trong huyết tương ở người. Chất chuyển hóa chính được định danh là O-desmethyl gefitinib, hoạt tính kém 14 lần so với gefitinib về khả năng ức chế sự phát triển tế bào được kích hoạt bởi EGFR và không có tác động ức chế sự phát triển tế bào khối u ở chuột. Vì vậy, chất chuyển hóa này được xem như không đóng góp vào tác động lâm sàng của gefitinib.

In vitro, O-desmethyl gefitinib đã được chứng minh là sản sinh qua men CYP2D6. Vai trò của men CYP2D6 trong quá trình thanh thải chuyển hóa gefitinib đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh đã khảo sát kiểu gen về tình trạng CYP2D6 (genotyped for CYP2D6 status). Ở người chuyển hóa kém, không phát hiện O-desmethyl gefitinib được sản sinh ở mức độ có thể đo lường được. Nồng độ và thời gian tiếp xúc với gefitinib trong máu ở cả nhóm chuyển hóa mạnh và nhóm chuyển hóa kém đều biến thiên rộng và trùng lắp nhau nhưng nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình với gefitinib trong máu ở nhóm chuyển hóa kém thì cao gấp đôi. Hiện tượng người không có CYP2D6 có nồng độ thuốc và thời gian tiếp xúc với thuốc trong máu cao hơn có thể có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.

Thải trừ

Gefitinib được bài tiết chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa qua phân, độ thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa qua thận ít hơn 4% liều dùng.

Tổng thanh thải gefitinib trong huyết tương là khoảng 500 ml/phút và trung bình thời gian bán thải cuối là 41 giờ ở bệnh nhân ung thư. Uống gefitinib một lần mỗi ngày sẽ dẫn đến tích lũy thuốc từ 2 đến 8 lần, với nồng độ và thời gian tiếp xúc ở trạng thái ổn định đạt được sau 7 - 10 liều dùng. Ở trạng thái ổn định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn được duy trì gấp 2 - 3 lần với khoảng cách liều 24 giờ.

Các nhóm dân số đặc biệt: Khi phân tích dữ liệu dựa trên nhóm dân số ở bệnh nhân ung thư, không xác định có mối liên hệ giữa nồng độ đáy ở trạng thái ổn định đã tiên đoán trước (predicted steady state trough concentration) và độ tuổi bệnh nhân, thể trọng, giới tính, chủng tộc hoặc độ thanh thải creatinin (>20 ml/phút).

Suy gan

Trong một nghiên cứu nhãn mở pha I dùng liều đơn gefitinib 250 mg trên bệnh nhân suy gan nặng, trung bình hoặc nhẹ do xơ gan (theo phân loại Child-Pugh), đã có sự gia tăng về nồng độ thuốc trong máu trong tất cả nhóm so với nhóm chứng khỏe mạnh. Đã ghi nhận có mức độ phơi nhiễm với gefitinib tăng trung bình gấp 3,1 lần ở bệnh nhân suy gan trung bình và nặng. Không có bệnh nhân nào bị ung thư, tất cả đều bị xơ gan và vài người bị viêm gan. Sự tăng mức phơi nhiễm này có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và mức phơi nhiễm với thuốc trong cơ thể.

Gefitinib đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 41 bệnh nhân có bướu đặc (solid tumour) và chức năng gan bình thường, suy chức năng gan trung bình hoặc nặng (phân loại Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp dựa vào AST, alkalin phosphatase và bilirubin) do di căn gan. Kết quả cho thấy sau khi dùng liều hàng ngày IRESSA 250 mg, các trị số như thời gian đạt nồng độ ổn định trong máu, tổng độ thanh thải huyết tương và mức tiếp xúc ở trạng thái ổn định (Cmaxss, AUC24ss) tương tự ở các nhóm có chức năng gan bình thường và chức năng gan suy giảm mức độ trung bình. Dữ liệu của 4 bệnh nhân có chức năng gan rối loạn trầm trọng do di căn gan cho thấy mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định của các bệnh nhân này cũng tương tự như ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

Cách dùng Thuốc Iressa 250mg

Cách dùng

Có thể uống thuốc trong hoặc ngoài bữa ăn, cùng một thời gian trong ngày.

Thuốc có thể được nuốt nguyên viên cùng với một ít nước hoặc trường hợp không thể uống nguyên viên thuốc thì có thể phân tán viên thuốc trong nước. Nên thả viên thuốc trong nửa ly nước uống (không chứa carbonat). Không nên dùng chung với các thức uống khác.

Không được nghiền viên thuốc, thả nguyên viên thuốc trong nửa ly nước. Khuấy đều cho đến khi viên thuốc phân tán hoàn toàn (khoảng 20 phút) và uống dịch thuốc ngay lập tức sau khi thuốc phân tán hoàn toàn (nghĩa là trong vòng 60 phút). Tráng ly với nửa ly nước và uống. Dịch thuốc phân tán cũng có thể được dùng qua ống thông mũi-dạ dày hoặc ống thông dạ dày.

Liều dùng

Việc điều trị với Iressa nên được tiến hành và theo dõi bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.

Liều khuyến cáo Iressa là 1 viên 250 mg, ngày 1 lần. Nếu quên dùng 1 liều thuốc, nên uống ngay khi nhớ ra. Nếu việc quên uống thuốc dưới 12 giờ tính đến thời điểm dùng liều kế tiếp, bệnh nhân không nên dùng liều thuốc đã lỡ quên uống. Bệnh nhân không nên dùng liều gấp đôi (uống cùng lúc 2 liều thuốc) để bù cho liều đã quên uống.

Trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của Iressa ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Chưa có sử dụng gefitinib trên trẻ em với chỉ định ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ.

Suy gan

Bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng (Child Pugh B hoặc C) do xơ gan có tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương. Nên theo dõi chặt chẽ các phản ứng ngoại ý ở các bệnh nhân này. Nồng độ trong huyết tương không tăng ở bệnh nhân có tăng aspartat transaminase (AST), alkalin phosphatase hoặc bilirubin do di căn gan.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận có độ thanh thải creatinin >20 ml/phút. Có rất ít số liệu ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≤20 ml/phút và cần thận trọng khi sử dụng thuốc ở nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều dựa vào lứa tuổi của bệnh nhân.

Bệnh nhân có suy giảm enzym CYP2D6: Không có khuyến cáo chỉnh liều cụ thể ở bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa qua CYP2D6 giảm, nhưng ở các bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ các phản ứng ngoại ý.

Điều chỉnh liều khi có độc tính của thuốc: Bệnh nhân bị tiêu chảy hoặc có phản ứng ngoại ý trên da mà không dung nạp có thể được kiểm soát thành công khi ngưng dùng thuốc trong một thời gian ngắn (≤14 ngày) và sau đó dùng trở lại liều 250 mg. Đối với bệnh nhân không thể dung nạp thuốc sau một đợt ngắt quãng điều trị, nên ngưng sử dụng gefitinib và cân nhắc phương pháp điều trị thay thế.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Không có trị liệu đặc biệt trong trường hợp dùng quá liều gefitinib. Tuy nhiên, trong nghiên cứu lâm sàng pha I, một số ít bệnh nhân đã được điều trị bằng liều lên đến 1000 mg/ngày. Đã ghi nhận sự tăng tần suất và mức độ trầm trọng của một số phản ứng ngoại ý, chủ yếu là tiêu chảy và ban da.

Các phản ứng ngoại ý do dùng quá liều nên được điều trị triệu chứng; đặc biệt tình trạng tiêu chảy nặng nên được điều trị theo chỉ định lâm sàng. Trong một nghiên cứu với số lượng giới hạn bệnh nhân được điều trị hàng tuần với liều từ 1500 mg đến 3500 mg. Trong nghiên cứu này, nồng độ và thời gian tiếp xúc với Iressa không tăng cùng với liều, các phản ứng ngoại ý chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình và phù hợp với các dữ liệu an toàn thuốc Iressa đã biết.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn thuốc

Dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng pha III như ISEL, INTEREST và IPASS (thực hiện trên 2462 bệnh nhân điều trị với Iressa), các phản ứng ngoại ý do thuốc (ADR) thông thường nhất được ghi nhận xảy ra trên > 20% bệnh nhân là tiêu chảy và phản ứng trên da (bao gồm nổi mẩn, mụn, da khô và ngứa). Các phản ứng ngoại ý do thuốc thường xuất hiện trong tháng đầu điều trị và nói chung có thể tự hết. Khoảng 8% bệnh nhân có phản ứng ngoại ý trầm trọng (độ 3 và 4 theo Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp – CTC: Common Toxicity Criteria). Tuy nhiên, chỉ có 3% bệnh nhân là phải ngưng điều trị do phản ứng ngoại ý.

Bệnh phổi mô kẽ (ILD) xảy ra ở 1,3% bệnh nhân, thường gặp mức độ nghiêm trọng (độ 3-4 theo theo Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp). Cũng có ghi nhận hậu quả là tử vong.

Bảng phân loại phản ứng ngoại ý

Dữ liệu an toàn thuốc trình bày trong Bảng 7 được dựa trên các chương trình phát triển lâm sàng của gefitinib. Phản ứng ngoại ý được sắp xếp theo cột tần số ở Bảng 7 nếu có thể dựa trên tỷ lệ các báo cáo phản ứng ngoại ý có thể so sánh được trong dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng pha III như ISEL, INTEREST và IPASS (trên 2462 bệnh nhân điều trị với Iressa).

Tần số xảy ra các phản ứng ngoại ý được xác định như sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (>1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000), chưa biết (không thể dự đoán từ các dữ liệu sẵn có).

Trong mỗi nhóm phân loại, các phản ứng ngoại ý được sắp xếp theo trình tự mức độ giảm dần.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

• Rất thường gặp: Biếng ăn có bản chất nhẹ hoặc trung bình (CTC độ 1 hoặc 2).

Rối loạn mắt:

• Thường gặp: Viêm kết mạc, mống mắt và khô mắt*, chủ yếu có bản chất nhẹ (CTC độ 1).
• Ít gặp: Viêm xước giác mạc, có thể hồi phục và đôi khi kèm với lông mi mọc lạc chỗ.

Rối loạn mạch máu:

• Thường gặp: Xuất huyết, như chảy máu cam và tiểu máu.

Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất:

• Thường gặp: Bệnh phổi mô kẽ (1,3%), thường nghiêm trọng (CTC độ 3 - 4). Đã có báo cáo về các hậu quả nguy hiểm đến tính mạng.

Rối loạn hệ tiêu hóa:

• Rất thường gặp:
  • Tiêu chảy chủ yếu có bản chất nhẹ hoặc trung bình (CTC độ 1 hoặc 2).
  • Nôn mửa chủ yếu có bản chất nhẹ hoặc trung bình (CTC độ 1 hoặc 2).
  • Buồn nôn chủ yếu có mức độ nhẹ (CTC độ 1).
  • Viêm miệng chủ yếu có bản chất nhẹ (CTC độ 1).
• Thường gặp:
  • Mắt nước thứ phát do tiêu chảy, buồn nôn, nôn hoặc biếng ăn.
  • Khô miệng* chủ yếu có bản chất nhẹ (CTC độ 1).
• Ít gặp: Viêm tụy, thủng dạ dày ruột.

Rối loạn gan mật:

• Rất thường gặp: Tăng alanin aminotransferase chủ yếu có mức độ nhẹ đến trung bình.
• Thường gặp:
  • Tăng aspartate aminotransferase chủ yếu có mức độ nhẹ đến trung bình.
  • Tăng bilirubin toàn phần chủ yếu có mức độ nhẹ đến trung bình.
• Ít gặp: Viêm gan***.

Rối loạn da và mô dưới da:

• Rất thường gặp: Phản ứng trên da chủ yếu nổi mẫn dạng mụn mủ nhẹ hoặc vừa (CTC độ 1 hoặc 2), đôi khi ngửa với da khô, bao gồm nứt nẻ trên nền ban đỏ.
• Thường gặp:
  • Rối loạn móng.
  • Rụng tóc.
• Ít gặp: Phản ứng dị ứng**, gồm phù mạch và nổi mề đay.
• Hiếm gặp:
  • Bỏng nước bao gồm hoại tử biểu bị nhiễm độc, hội chứng Stevens Johnson và hồng ban đa dạng.
  • Viêm mao mạch da.

Rối loạn thận và tiết niệu:

• Thường gặp:
  • Tăng creatinin máu không triệu chứng.
  • Protein niệu.
  • Viêm bàng quang.
• Hiếm gặp: Viêm bàng quang xuất huyết.

Rối loạn tổng quát:

• Rất thường gặp: Suy nhược chủ yếu mức độ nhẹ (CTC độ 1).
• Thường gặp: Sốt.

Tần số phản ứng ngoại ý có liên quan đến các kết quả xét nghiệm bắt thường là dựa trên các bệnh nhân có thay đổi CTC độ 2 hoặc lớn hơn so với nền chuẩn của các thông số xét nghiệm có liên quan.

* Biến cố này có thể xảy ra kết hợp với các tình trạng khô khác (chủ yếu là phản ứng trên da) đã ghi nhận với Iressa.

** Tần suất toàn bộ phản ứng ngoại ý về phản ứng dị ứng ghi nhận trong phân tích gộp các thử nghiệm ISEL, INTEREST và IPASS là 1,5% (36 bệnh nhân). 14 trong số 36 bệnh nhân bị loại trừ khỏi tần suất được báo cáo do không có căn nguyên dị ứng hoặc do phản ứng dị ứng là kết quả khi dùng 1 dược phẩm khác.

*** Bao gồm vài báo cáo riêng lẻ suy gan mà một số trường hợp dẫn đến tử vong.

Bệnh phổi mô kẽ (ILD)

Trong nghiên cứu lâm sàng INTEREST, tỷ lệ các loại phản ứng ngoại ý là 1,4% (10) bệnh nhân trong nhóm gefitinib so với 1,1% (8) bệnh nhân trong nhóm docetaxel. Một phản ứng ngoại ý loại bệnh phổi mô kẽ gây tử vong và đã xảy ra ở một bệnh nhân thuộc nhóm gefitinib.

Trong nghiên cứu lâm sàng ISEL, tần suất biến cố loại ILD ở toàn bộ bệnh nhân là tương tự nhau và khoảng 1% ở cả 2 nhánh điều trị. Đa số biến cố loại ILD ghi nhận là ở bệnh nhân thuộc chủng tộc Châu Á và tần suất xảy ra ILD giữa nhóm bệnh nhân Châu Á điều trị bằng Iressa và nhóm dùng giả dược là khoảng 3% và 4 % theo thứ tự tương ứng. Có 1 bệnh nhân thuộc nhóm dùng giả dược có biến cố ILD tử vong.

Trong một nghiên cứu theo dõi sau khi đưa thuốc ra thị trường tại Nhật (3350 bệnh nhân), tỷ lệ biến cố loại ILD được ghi nhận ở bệnh nhân dùng gefitinib là 5,8%. Tỷ lệ của các phản ứng ngoại ý loại ILD bị tử vong là 38,6%.

Trong thử nghiệm lâm sàng nhãn mở pha III (IPASS) trên 1217 bệnh nhân so sánh Iressa với hóa trị liệu 2 thuốc carboplatin/paclitaxel như là điều trị bước đầu ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển tại châu Á, tỷ lệ biến cố loại ILD là 2,6% ở nhóm điều trị với Iressa so với 1,4% ở nhóm điều trị với carboplatin/paclitaxel.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.