Công dụng của Viên nén Levetral-750

Chỉ định

Thuốc Levetral 750 chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Đơn trị liệu trong điều trị các cơn động kinh cục bộ có hoặc không có kết hợp với cơn động kinh toàn thể thứ phát ở bệnh nhân mới được chẩn đoán động kinh từ 16 tuổi trở lên.

Điều trị kết hợp:

• Trong điều trị các cơn động kinh cục bộ có hoặc không có kết hợp với cơn động kinh toàn thể thứ phát ở người lớn và trẻ em bệnh động kinh từ 1 tháng tuổi trở lên.
• Trong điều trị động kinh rung giật cơ ở người lớn và vị thành niên từ 12 tuổi trở lên bị bệnh động kinh rung giật cơ ở thiếu niên.
• Trong điều trị các cơn động kinh toàn thể co cứng co giật tiên phát ở người lớn và trẻ từ 12 tuổi trở lên bị động kinh toàn thể nguyên phát.

Dược lực học

Mã ATC: N03AX14.

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị động kinh.

Levetiracetam, dẫn xuất pyrolidin, là một thuốc chống co giật có cấu trúc hóa học không liên quan đến các thuốc điều trị động kinh khác hiện có. Cơ chế tác dụng của levetiracetam chưa được biết rõ. Ở động vật, levetiracetam không bảo vệ chống lại được cơn co giật đơn độc do dòng điện hoặc hóa chất. Thuốc chỉ bảo vệ rất ít kích thích dưới mức tối đa và các test ngưỡng, nhưng bảo vệ được cơn co giật toàn thể thứ phát sau co giật cục bộ do hai hóa chất gây co giật tạo ra, có những đặc tính giống như phức hợp co giật cục bộ thứ phát toàn thể ở người.

Levetiracetam cũng có đặc tính ức chế ở mô hình chuột đã được làm giảm ngưỡng kích thích, tương tự người bị cơn động kinh cục bộ phức hợp.

Levetiracetam không có ái lực với các thụ thể benzodiazepin, acid gamaaminobutyric (GABA), glycin hay N-methyl D-aspartat (NMDA). Thuốc tác dụng thông qua một vị trí gắn đặc hiệu của mô não, đó là protein 2A của túi synap (protein SV2A). Sự gắn kết này có thể hồi phục, bão hòa và có tính chất chọn lọc lập thể. Levetiracetam chỉ gắn khu trú vào màng tế bào synap ở hệ thần kinh trung ương mà không gắn vào các mô ngoại vi.

Levetiracetam ức chế sự bùng phát nhưng không ảnh hưởng tới kích thích thần kinh bình thường, vì thế thuốc ngăn ngừa có chọn lọc tính đồng bộ quá mức của sự bùng phát dạng động kinh và sự lan truyền của cơn động kinh.

Dược động học

Hấp thu

Levetiracetam được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống đạt gần 100%. Cmax đạt được trong vòng 1,3 giờ sau khi uống.

Trạng thái ổn định đạt được sau 2 ngày với chế độ liều 2 lần mỗi ngày. Cmax tương ứng là 31 và 43 µg/ml sau liều đơn 1000 mg và sau liều lặp lại 1000 mg hai lần/ngày.

Mức độ hấp thu không phụ thuộc vào liều và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Chưa có dữ liệu phân bố trong mô ở người. Tỉ lệ gắn kết của levetiracetam và chất chuyển hóa ban đầu của nó với protein huyết tương thấp (< 10%). Thể tích phân bố của levetiracetam là khoảng 0,5 đến 0,7 l/kg, trị số này gần với thể tích nước toàn bộ cơ thể.

Chuyển hóa

Ở người, levetiracetam không chuyển hóa mạnh. Con đường chuyển hóa chủ yếu (24% liều) là thủy phân nhóm acetamid bằng enzym. Các dạng đồng phân của enzym gan cytochrom P450 không tham gia vào quá trình tạo chất chuyển hóa chính (ucb L057). Có thể định lượng được sự thủy phân nhóm acetamid ở nhiều mô bao gồm cả các tế bào máu. Chất chuyển hóa ucb L057 không có hoạt tính dược lý.

Hai chất chuyển hóa có tỉ lệ nhỏ cũng được xác định. Một chất thu được bởi hydroxy hóa vòng pyrrolidon (1,6% liều) và chất còn lại thu được bởi mở vòng pyrrolidon (0,9% liều).

Các chất chuyển hóa khác không xác định được chỉ chiếm 0,6% liều. Không thấy có bằng chứng về sự chuyển dạng đối hình in vivo của levetiracetam hoặc chất chuyển hóa chính của nó.

In vitro, levetiracetam và cả chất chuyển hóa chính của nó không ức chế các dạng đồng phân chính của enzym gan người cytochrom P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19,, 2D6, 2E1 và 1A2), glucuronyl transferase (UGT1A1 và UGT1A6) và epoxyd hydroxylase. Ngoài ra, levetiracetam không ảnh hưởng đến glucuronyl hóa acid valproic in vitro.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương ở người lớn là 7 ± 1 giờ và không thay đổi theo liều, đường dùng hoặc dùng liều lặp lại. Độ thanh thải toàn thân trung bình là 0,96 ml/phút/kg.

Đường thải trừ chính là qua đường tiểu, chiếm trung bình 95% của liều (khoảng 93% của liều được thải trừ trong vòng 48 giờ). Chỉ có 0,3% của liều thải trừ qua phân.

Trong 48 giờ đầu, lượng thải trừ tích lũy qua đường tiểu của levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó tương ứng là 66% và 24% của liều. Độ thanh thải thận của levetiracetam và ucb L057 tương ứng là 0,6 và 4,2 ml/phút/kg cho thấy levetiracetam thải trừ qua lọc cầu thận sau đó tái hấp thu ở ống thận và chất chuyển hóa chính cũng thải trừ qua bài tiết chủ động ở ống thận cùng với lọc cầu thận. Sự thải trừ levetiracetam có tương quan với độ thanh thải creatinin.

Levetiracetam được bài tiết qua sữa mẹ, thuốc có thể được thải trừ ra khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu.

Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Ở người cao tuổi, thời gian bán thải tăng khoảng 40% (10 - 11 giờ) do sự suy giảm chức năng thận ở nhóm đối tượng này.

Bệnh nhân suy thận

Độ thanh thải toàn thân của levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó tương quan với độ thanh thải creatinin, vì vậy khuyến cáo hiệu chỉnh liều duy trì hàng ngày levetiracetam dựa trên độ thanh thải creatinin của bệnh nhân bị suy thận trung bình và nặng.

Ở đối tượng người lớn bị suy thận giai đoạn cuối vô niệu, thời gian bán thải là khoảng 25 giờ và 3,1 giờ tương ứng với trong thời gian nghỉ và trong thời gian chạy thận nhân tạo. Tỉ lệ loại bỏ phân đoạn levetiracetam là 51% khi thực hiện thẩm tách máu 4 giờ điển hình.

Bệnh nhân suy gan

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình, không có sự thay đổi đáng kể độ thanh thải levetiracetam. Ở hầu hết các bệnh nhân suy gan nặng, độ thanh thải của levetiracetam bị giảm hơn 50% do suy thận kèm theo.

Trẻ em

Trẻ em (từ 4 đến 12 tuổi):

• Sau khi dùng liều đơn (20 mg/kg) ở trẻ em động kinh (từ 6 đến 12 tuổi), thời gian bán thải của levetiracetam là 6 giờ. Độ thanh thải hiệu chỉnh theo thể trọng cao hơn khoảng 30% so với người lớn.
• Sau khi dùng liều lặp lại (20 đến 60 mg/kg/ngày) ở trẻ em động kinh (từ 4 đến 12 tuổi), levetiracetam được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được từ 0,5 dến 1 giờ sau khi uống. Nồng đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong tăng tuyến tính và tỉ lệ với liều. Thời gian bán thải khoảng 5 giờ. Độ thanh thải toàn thân là 1,1 ml/phút/kg.

Trẻ sơ sinh và trẻ em (từ 1 tháng tuổi đến 4 tuổi):

• Sau khi dùng liều đơn (20 mg/kg) dung dịch uống 100 mg/ml ở trẻ em động kinh (từ 1 tháng tuổi đến 4 tuổi), levetiracetam được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 1 giờ sau khi uống. Kết quả dược động học cho thấy thời gian bán thải ngắn hơn (5,3 giờ so với 7,2 giờ) và tốc độ thanh thải nhanh hơn (1,5 ml/phút/ kg so với 0,96 ml/phút/kg) so với người lớn.
• Trong phân tích dược động học ở bệnh nhân từ 1 tháng tuổi đến 16 tuổi, thể trọng có quan hệ đáng kể đến độ thanh thải (độ thanh thải tăng khi thể trọng tăng) và thể tích phân bổ. Tuổi cũng có ảnh hưởng đến 2 thông số trên. Ảnh hưởng này rõ ràng ở trẻ sơ sinh nhỏ tuổi hơn, và giảm dần khi tuổi tăng lên, đến khi ảnh hưởng còn không đáng kể ở khoảng 4 tuổi.
• Trong phân tích dược động ở cả 2 nhóm đối tượng, độ thanh thải levetiracetam tăng khoảng 20% khi dùng chung với thuốc chống động kinh cảm ứng enzym.

Cách dùng Viên nén Levetral-750

Cách dùng

Viên nén Levetral có thể uống cùng hoặc không cùng bữa ăn với một lượng nước đủ.

Liều dùng

Liều dùng hàng ngày của levetiracetam cần được chia làm 2 lần dùng.

Đơn trị liệu

Người lớn và vị thành niên từ 16 tuổi:

Liều khởi đầu là 250 mg x 2 lần/ngày và tăng lên đến 500 mg x 2 lần/ngày sau 2 tuần. Liều này vẫn có thể tiếp tục tăng thêm 250 mg x 2 lần/ngày cho mỗi 2 tuần tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng. Liều tối đa là 1500 mg x 2 lần/ngày.

Điều trị kết hợp cho người lớn (≥ 18 tuổi) và thanh thiếu niên (từ 12 đến 17 tuổi) nặng trên 50 kg. Liều khởi đầu là 500 mg x 2 lần/ngày. Liều này có thể bắt đầu ngay từ ngày đầu tiên của điều trị.

Căn cứ trên đáp ứng lâm sàng và tính dung nạp thuốc, có thể tăng liều lên tới 1500 mg x 2 lần/ngày. Điều chỉnh liễu tăng lên hoặc giảm xuống 500 mg x 2 lần/ ngày cho mỗi khoảng thời gian 2 đến 4 tuần.

Ngừng dùng thuốc

Nếu phải ngừng sử dụng levetiracetam, khuyến cáo nên ngừng thuốc từ từ (ví dụ ở người lớn và thanh thiếu niên nặng trên 50 kg: Giảm 500 mg x 2 lần/ ngày cho mỗi khoảng thời gian 2 đến 4 tuần.

Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi (65 tuổi trở lên)

Khuyến cáo hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi có tổn thương chức năng thận (xem mục bệnh nhân suy thận).

Suy thận

Liều hàng ngày được điều chỉnh dựa trên chức năng thận.

Liều hiệu chỉnh cho người lớn và thanh thiếu niên nặng hơn 50kg bị suy giảm chức năng thận.

⁽¹⁾: Liều tấn công khuyến cáo là 750 mg cho ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

⁽²⁾: Liều bổ sung khuyến cáo là 250 - 500 mg sau khi thẩm phân.

Ở trẻ em suy thận, phải điều chỉnh liều dùng dựa trên mức độ suy thận vì độ thanh thải levetiracetam liên quan đến chức năng thận. Khuyến cáo này dựa trên nghiên cứu ở bệnh nhân người lớn suy thận.

Nhóm bình thường (độ thanh thải creatinin (ml/ phút/ 1,73 m²) > 80):

• Trẻ em từ 1 đến 6 tháng tuổi: Dùng liều 7 - 21 mg/kg (0,07 - 0,21 ml/kg) 2 lần/ngày.
• Trẻ em từ 6 đến 23 tháng tuổi, trẻ em và thanh thiếu niên nặng dưới 50kg: Dùng liều 10 - 30 mg/kg (0,1 - 0,3 ml/kg) 2 lần/ngày.

Nhóm nhẹ (độ thanh thải creatinin (ml/ phút/ 1,73 m²) từ 50 - 79):

• Trẻ em từ 1 đến 6 tháng tuổi: Dùng liều 7 - 14 mg/kg (0,07 - 0,14 ml/kg) 2 lần/ngày.
• Trẻ em từ 6 đến 23 tháng tuổi, trẻ em và thanh thiếu niên nặng dưới 50kg: Dùng liều 10 - 20 mg/kg (0,1 - 0,2 ml/kg) 2 lần/ngày.

Nhóm trung bình (độ thanh thải creatinin (ml/ phút/ 1,73 m²) từ 30 - 49):

• Trẻ em từ 1 đến 6 tháng tuổi: Dùng liều 3,5 - 10,5 mg/kg (0,035 - 0,105 ml/kg) 2 lần/ngày.
• Trẻ em từ 6 đến 23 tháng tuổi, trẻ em và thanh thiếu niên nặng dưới 50kg: Dùng liều 5 - 15 mg/kg (0,05 - 0,15 ml/kg) 2 lần/ngày.

Nhóm nặng (độ thanh thải creatinin (ml/ phút/ 1,73 m²) < 30):

• Trẻ em từ 1 đến 6 tháng tuổi: Dùng liều 3,5 - 7 mg/kg (0,035 - 0,07 ml/kg) 2 lần/ngày.
• Trẻ em từ 6 đến 23 tháng tuổi, trẻ em và thanh thiếu niên nặng dưới 50kg: Dùng liều 5 - 10 mg/kg (0,05 - 0,1 ml/kg) 2 lần/ngày.

Nhóm bệnh thận giai đoạn cuối đang phải thẩm phân:

• Trẻ em từ 1 đến 6 tháng tuổi: Dùng liều 7 - 14 mg/kg (0,07 - 0,14 ml/kg) 1 lần/ngày. ⁽²⁾⁽⁴⁾
• Trẻ em từ 6 đến 23 tháng tuổi, trẻ em và thanh thiếu niên nặng dưới 50kg: Dùng liều 10 - 20 mg/kg (0,1 - 0,2 ml/kg) 2 lần/ngày. ⁽³⁾⁽⁵⁾

(1): Nên dùng dung dịch uống cho liều dưới 250 mg, liều không phải là cấp số nhân của 250 mg liều khuyến cáo không đạt được bằng cách uống nhiều viên và cho bệnh nhân không nuốt được viên.

(2): Liều tấn công khuyến cáo là 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) cho ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

(3): Liều tấn công khuyến cáo là 15 mg/kg (0,15 ml/kg) cho ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

(4): Liều bổ sung khuyến cáo là 3,5 - 7 mg/ kg (0,035 - 0,07 ml/kg) sau khi thẩm phân.

(5): Liều bổ sung khuyến cáo là 5 - 10 mg/kg (0,05 - 0,1 ml/kg) sau khi thẩm phân.

Suy gan

Không cần chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Đối với bệnh nhân suy gan nặng thì độ thanh thải creatinin có thể không đánh giá hết được mức độ suy thận. Vì vậy nên giảm 50% liều duy trì hàng ngày khi độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút/1,73 m².

Trẻ em

Nên sử dụng thuốc có dạng bào chế, hình thức và liều lượng phù hợp nhất dựa trên tuổi, cân nặng và liều cần dùng.

Dạng viên nén không thích hợp sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 6 tuổi. Dạng dung dịch uống sẽ phù hợp hơn với các đối tượng này. Thêm vào đó, liều viên nén hiện có không phù hợp để khởi đầu điều trị ở trẻ em nặng dưới 25 kg, cho bệnh nhân không thể nuốt viên hoặc cho chỉ định liều dưới 250 mg. Trong tất cả các trường hợp trên nên sử dụng dạng dung dịch uống.

Đơn trị

An toàn và hiệu quả của levetiracetam ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 16 tuổi khi dùng đơn trị chưa được thiết lập.

Điều trị phối hợp ở trẻ sơ sinh từ 6 - 23 tháng tuổi, trẻ em (từ 2 - 11 tuổi) và thanh thiếu niên (từ 12 - 17 tuổi) nặng dưới 50 kg:

• Dạng dung dịch uống sẽ phù hợp hơn để sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 6 tuổi.
• Với trẻ em từ 6 tuổi trở lên, nên dùng dạng dung dịch uống cho liều dưới 250 mg, liều không phải là cấp số nhân của 250 mg liều khuyến cáo không đạt được bằng cách uống nhiều viên và cho bệnh nhân không nuốt được viên.
• Nên dử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Liều khởi đầu cho trẻ em và thanh thiếu niên đúng 25 kg nên là 250mg 2 lần/ngày với liều tối đa là 750mg 2 lần/ngày.

Liều ở trẻ em nặng từ 50 kg trở lên: Giống như liều cho người lớn.

Điều trị phối hợp ở trẻ sơ sinh từ 1 - 6 tháng tuổi: Nên sử dụng dung dịch dạng uống cho trẻ sơ sinh.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Triệu chứng

Buồn ngủ, kích động, gây gổ, suy giảm ý thức, suy hô hấp và hôn mê.

Xử trí

Nếu quá liều cấp thì có thể rửa dạ dày hoặc gây nôn. Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu đối với levetiracetam. Xử trí quá liều chủ yếu là điều trị triệu chứng và có thể thẩm tách máu. Hiệu quả thẩm tách là 60% đối với levetiracetam và 74% đối với chất chuyển hóa đầu tiên.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng Levetral thường gặp các tác dụng không mong muốn (ADR) như:

Rất thường gặp, ADR ≥ 1/10

• Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Viêm mũi, họng.
• Thần kinh: Buồn ngủ, nhức đầu.

Thường gặp, 1/100 ≤ ADR < 1/10

• Chuyển hóa và dinh dưỡng: Biếng ăn.
• Tâm thần: Trầm cảm, hung hăng/kích động, lo âu, mất ngủ, căng thẳng/khó chịu.
• Thần kinh: Co giật, rối loạn cân bằng, chóng mặt, hôn mê, run.
• Tai và tai trong: Ù tai.
• Phổi, ngực và trung thất: Ho.
• Tiêu hóa: Đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, buồn nôn, nôn.
• Da và các mô dưới da: Phát ban.
• Toàn thân: Suy nhược/mệt mỏi.

Ít gặp, 1/1.000 ≤ ADR < 1/100

• Máu và hệ bạch huyết: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.
• Chuyển hóa và dinh dưỡng: Sụt cân, tăng cân.
• Tâm thần: Hành động tự sát, ý định tự sát, rối loạn tâm thần, hành vi bất thường, ảo giác, giận dữ, trạng thái lú lẫn, cơn hoảng loạn, rối loạn cảm xúc/ thay đổi cảm xúc, kích động.
• Thần kinh: Mất trí nhớ, suy giảm trí nhớ, rối loạn/ mất điều hòa phối hợp vận động, dị cảm, rối loạn chú ý.
• Mắt: Nhìn đôi, nhìn mờ.
• Gan mật: Xét nghiệm chức năng gan bất thường.
• Da và các mô dưới da: Rụng tóc, eczema, ngứa.
• Cơ xương và mô liên kết: Yếu cơ, đau nhức cơ.
• Bị thương, nhiễm độc và biến chứng: Chấn thương.

Hiếm gặp, 1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000

• Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Nhiễm trùng.
• Máu và hệ bạch huyết: Giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt.
• Miễn dịch: Phát ban do thuốc có kèm tăng bạch cầu ưa acid và các triệu chứng toàn thân (DRESS), quá mẫn (bao gồm phù mạch và sốc phản vệ).
• Chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ natri huyết.
• Tâm thần: Tự sát, rối loạn nhân cách, suy nghĩ bất thường.
• Thần kinh: Chứng múa giật múa vờn, rối loạn vận động, tăng động.
• Tiêu hóa: Viêm tụy.
• Gan mật: Suy gan, viêm gan.
• Da và các mô dưới da: Hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens Johnson, hồng ban đa dạng.

Mô tả một số phản ứng không mong muốn cụ thể

Nguy cơ biếng ăn cao hơn khi levetiracetam được dùng chung với topiramat. Trong nhiều trường hợp rụng tóc, thấy có phục hồi khi ngừng sử dụng levepiracetam. Có phát hiện sự ức chế tủy xương ở một số ca giảm toàn thể huyết cầu.

Trẻ em

Các phản ứng không mong muốn của levetiracetam nói chung giống nhau giữa các nhóm tuổi khi dùng theo chỉ định đã được chấp nhận. Trong thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược, tính an toàn của levetiracetam khi dùng ở trẻ em giống với khi dùng ở người lớn ngoại trừ các tác dụng không mong muốn về hành vi và tâm thần thường gặp hơn ở trẻ em.

Trong một thử nghiệm mù đôi, đối chứng giả dược về an toàn của levetiracetam ở trẻ em cho thấy kết quả chức năng hành vi và cảm xúc tệ hơn ở người dùng levetiracetam. Tuy nhiên, ở đối tượng dùng levetiracetam dài hạn, chức năng hành vi và cảm xúc trung bình không tệ hơn.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 03 năm

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.