Công dụng của Thuốc Lyoxatin F50

Chỉ định

Thuốc Lyoxatin F50 chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

Điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III: Oxaliplatin kết hợp với fluorouracil và leucovorin được dùng trong phác đồ điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III trên bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn.

Điều trị ung thư đại - trực tràng muộn

• Liệu pháp hàng đầu: Oxaliplatin được dùng phối hợp với fluorouracil và leucovorin để điều trị ung thư đại-trực tràng muộn, trước đó chưa điều trị, chưa phẫu thuật.
• Liệu pháp hàng thứ hai: Ung thư đại trực tràng muộn tái phát hoặc tiến triển trong vòng 6 tháng sau liệu pháp hàng đầu với phối hợp fluorouracil, leucovorin và irinotecan.

Hiện nay chưa thấy dữ liệu cho thấy lợi ích lâm sàng.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư dẫn chất platin

Mä ATC: L01XA03

Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư chứa platin, thuộc nhóm thuốc alkyl hóa. Thuốc là một phức hợp organoplatin, gồm một nguyên tử platin phức hợp với 1,2 diamino-cyclohexan (DACH) và một ligan oxalat không bền. 

Oxaliplatin được biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin và diaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligan oxalat. Các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với các chuỗi base đặc hiệu của DNA tạo thành liên kết chéo với DNA ở cùng sợi (intrastrand) và đối sợi (interstrand). Các liên kết chéo được tạo thành ở vị trí N7 của 2 guanin kề nhau (AG) và giữa 2 guanin xen kẽ 1 nucleotid (GNG). Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã. Một vài chứng cứ cho thấy sự hiện diện của DACH của oxaliplatin có thể góp phần lớn vào ức chế tổng hợp DNA và độc tính tế bào so với cisplatin và làm mất kháng chéo giữa oxaliplatin và cisplatin. Oxaliplatin không có tính đặc hiệu đối với các pha của chu trình tế bào.

Oxaliplatin có tác dụng chống u carcinom đại tràng in vivo. Hoạt tính hiệp đồng chống tăng sinh tế bào của oxaliplatin và fluorouracil đã được chứng minh in vitro và in vivo đối với một số mẫu u của đại tràng, vú, bệnh bạch cầu.

Dược động học

Oxaliplatin biến đổi nhanh và rộng nhờ quá trình sinh chuyển hóa không thông qua enzym thành một loạt các chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính chứa gốc platin. Các thông số dược động học chủ yếu đề cập đến các chất này, không phải của chất mẹ.

Phân bố: Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ, khoảng 15% oxaliplatin tồn tại trong tuần hoàn chung, 85% phân bố nhanh vào các tổ chức trong cơ thể và thải trừ qua nước tiểu. Phần các chất chuyển hóa có chứa platin phân bố vào các mô ngoại vi chủ yếu gắn không thuận nghịch và tập trung trong hồng cầu, không có hoạt tính. Khoảng 90% platin trong tuần hoàn chung gắn không thuận nghịch với protein huyết tương (chủ yếu với albumin và γ-globulin). Hoạt tính chống ung thư của oxaliplatin chỉ thể hiện ở các loại chất chứa platin có trong phần huyết tương siêu lọc (loại chất đã được sinh chuyển hóa, không gắn kết với protein huyết tương). Tuy nhiên, chưa thiết lập được mối liên quan dược lực học giữa nồng độ các loại chất chứa platin dưới dạng này với tính an toàn và hiệu lực của oxaliplatin

Chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa nhanh và rộng nhờ quá trình sinh chuyển hóa không thông qua enzym. Nghiên cứu in vitro cho thấy, quá trình chuyển hóa không thông qua trung gian cytochrom. Trong huyết tương của người dùng oxaliplatin đã xác định được 17 chất chuyển hóa chứa gốc platin, trong đó có một số dẫn chất gây độc tế bào như, monocloro 1,2- diaminocyclohexan (DACH) platin, dicloro DACH platin, monoaquo DACH platin, diaquo DACH platin và một số dẫn chất không gây độc tế bào.

Thải trừ: Chủ yếu qua nước tiểu. Độ thanh thải thận của platin dạng tự do tỉ lệ thuận với tốc độ lọc cầu thận (GFR). Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ một liều duy nhất, các dẫn chất platin thải trừ qua nước tiểu và qua phân với tỉ lệ tương ứng khoảng 54% và 2% trong vòng 5 ngày. Các dẫn chất platin phân bố và thải trừ theo 3 pha. Trong đó 2 pha phân bố ngắn với nửa đời lần lượt là 0,43 giờ và 16,8 giờ và 1 pha thải trừ dài với nửa đời khoảng 391 giờ.

Cách dùng Thuốc Lyoxatin F50

Cách dùng

Oxaliplatin được dùng theo đường truyền tĩnh mạch trong thời gian 2 giờ. Pha loãng ngay trước khi sử dụng. Không được dùng dung dịch natri clorid hoặc các loại dung dịch có chứa clorid để pha loãng. Không dùng kim tiêm và bộ dụng cụ tiêm truyền bằng nhôm vì có khả năng phân hủy dẫn chất platin.

Trước khi dùng, lấy liều thuốc đã tính toán từ dung dịch nồng độ 5mg/ml và pha loãng vào 250 – 500 ml dung dịch dextrose 5%. Dung dịch đã pha loãng có thể bảo quản trong tủ lạnh lên tới 24 giờ và ở nhiệt độ phòng khoảng 6 giờ. Dung dịch đã pha phải được kiểm tra cảm quan trước khi tiêm, bỏ lọ thuốc này nếu thấy có vẩn hoặc chuyển màu. Không được trộn lẫn hoặc đưa chung các thuốc khác vào cùng dây truyền tĩnh mạch với oxaliplatin. Trước khi truyền oxaliplatin hoặc các thuốc khác dùng đồng thời, phải làm sạch dây truyền tĩnh mạch bằng dung dịch dextrose 5%.

Tránh tiếp xúc trực tiếp với thuốc trong quá trình pha chế. Nếu dung dịch thuốc tiếp xúc trực tiếp với da, niêm mạc phải rửa sạch da bằng xà phòng và nước, rửa niêm mạc bằng cách xả nhiều nước.

Liều dùng

Do phác đồ phối hợp oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin gây ra tỉ lệ buồn nôn và nôn ở cấp độ 3/4 cao hơn so với phác đồ chỉ gồm fluorouracil và leucovorin nên trước mỗi chu trình phác đồ 2 ngày cần sử dụng thuốc chống nôn nhóm ức chế chọn lọc serotoninergic phối hợp hoặc không với dexamethason.

Phác đồ phối hợp oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin (FOLFOX 4) được dùng trong 2 ngày liên tục. Phác đồ 2 ngày có thể nhắc lại sau 2 tuần.

Ngày 1: Oxaliplatin 85 mg/m² và leucovorin 200 mg/m² (pha loãng bằng dextrose 5%) được dùng đồng thời (trong 2 túi dịch truyền riêng, sử dụng bộ chạc Y), truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Tiếp theo, fluorouracil 400 mg/m² tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch trong 2 – 4 phút và sau đó truyền tĩnh mạch fluorouracil 600 mg/m² (pha loãng với 500 ml dextrose 5%) trong 22 giờ.

Ngày 2: (không dùng oxaliplatin), leucovorin 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Tiếp theo, fluorouracil 400 mg/m2 tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch trong 2 – 4 phút và sau đó truyền tĩnh mạch fluorouracil 600 mg/m² (pha loãng với 500 ml dextrose 5%) trong 22 giờ.

Để điều trị bổ trợ ung thư đại – trực tràng giai đoạn III sau phẫu thuật triệt căn, dùng 12 chu trình (6 tháng). Trên bệnh nhân điều trị ung thư đại trực tràng muộn, khuyến cáo dùng phác đồ này cho đến khi xuất hiện dấu hiệu tiến triển của bệnh hoặc độc tính không dung nạp được của thuốc.

Để điều trị ung thư đại trực tràng muộn hoặc điều trị bổ trợ ung thư đại trực tràng, có thể dùng phác đồ thay thế. Phác đồ FOLFOX 6 cải biến cũng được dùng trong 2 ngày liên tiếp. Oxaliplatin 85 mg/m² và leucovorin 400 mg/m2 (hoặc 350 mg/m², pha loãng bằng dextrose 5%) được dùng đồng thời (trong 2 túi dịch truyền riêng, sử dụng bộ chạc Y), truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Tiếp theo, fluorouracil 400 mg/m² tiêm tĩnh mạch trong 5 phút. Sau đó truyền tĩnh mạch fluorouracil 1.200 mg/m²/ngày trong 2 ngày. Tổng liều fluorouracil 2.800 mg/m²/chu trình.

Liều cải biến để giảm độc tính: Có thể phải thay đổi liều hoặc thời gian truyền oxaliplatin để hạn chế một số tác dụng không mong muốn của thuốc (như độc tính trên thần kinh cảm giác, tiêu hóa và hệ tạo máu). Tăng thời gian truyền oxaliplatin từ 2 giờ lên 6 giờ có thể giảm thiểu độc tính cấp; không cần điều chỉnh thời gian truyền của fluorouracil hoặc leucovorin.

Điều trị bổ trợ ung thư đại – trực tràng giai đoạn III:

Trên bệnh nhân ung thư đại – trực tràng giai đoạn III (điều trị bổ trợ sau phẫu thuật) có tác dụng không mong muốn trên thần kinh cảm giác ngoại biên dai dẳng cấp độ 2, giảm liều oxaliplatin xuống còn 75 mg/m² và xem xét việc ngừng thuốc nếu độc tính ở cấp độ 3. Không cần thay đổi liều fluorouracil hoặc leucovorin.

Trên bệnh nhân ung thư đại – trực tràng giai đoạn III (điều trị bổ trợ sau phẫu thuật) có độc tính trên tiêu hóa cấp độ 3 hoặc 4 (xuất hiện ngay cả khi đã điều trị dự phòng), giảm bạch cầu trung tính cấp độ 4, giảm tiểu cầu cấp độ 3 hoặc 4, cần giảm liều oxaliplatin xuống còn 75 mg/m² và giảm liều fluorouracil 20% (ví dụ 300 mg/m2 tiêm tĩnh mạch và 500 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 22 giờ). Dùng liều tiếp theo phải chậm lại khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1.500/mm³ và số lượng tiểu cầu ≥ 75.000/mm³.

Điều trị ung thư đại – trực tràng muộn:

Trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển có tác dụng không mong muốn trên thần kinh cảm giác ngoại biên dai dẳng cấp độ 2, cần giảm liều oxaliplatin xuống còn 65 mg/m2 và xem xét việc ngừng thuốc nếu độc tính ở cấp độ 3. Không cần thay đổi liều fluorouracil hoặc leucovorin.

Trên bệnh nhân ung thư đại – trực tràng muộn (điều trị bổ trợ sau phẫu thuật) có độc tính trên tiêu hóa cấp độ 3 hoặc 4 (xuất hiện ngay cả khi đã điều trị dự phòng), giảm bạch cầu trung tính cấp độ 4, giảm tiểu cầu cấp độ 3 hoặc 4, cần giảm liều oxaliplatin xuống còn 65 mg/m2 và giảm liều fluorouracil 20% (ví dụ 300 mg/m² tiêm tĩnh mạch trong 2 – 4 phút và 500 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 22 giờ). Dùng liều tiếp theo phải chậm lại khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1.500/mm³ và số lượng tiểu cầu ≥ 75.000/mm³.

Chưa có đánh giá về tính an toàn và hiệu lực của thuốc trên bệnh nhân suy thận. Cho đến nay, chưa có khuyến cáo về hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận. Người suy thận có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút, AUC tăng 190%, không nên sử dụng thuốc.

Không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan.

Không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân cao tuổi (trên 65 tuổi) dùng phối hợp oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin trong phác đồ điều trị ung thư đại, trực tràng muộn.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Chưa có thuốc giải độc. Ngoài giảm tiểu cầu, các triệu chứng quá liều có thể là phản ứng mẫn cảm, ức chế tủy xương, rối loạn tiêu hóa, độc thần kinh. Cần theo dõi người bệnh và điều trị triệu chứng. Liều tối đa oxaliplatin đã cho truyền một liều duy nhất lên tới 825 mg.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc thường gặp các tác dụng không mong muốn (ADR) như:

Thường gặp:

Thần kinh trung ương: Mệt mỏi, sốt, đau, đau đầu, mất ngủ, chóng mặt.

Tiêu hóa: Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, táo bón, chán ăn, viêm miệng, khó tiêu, rối loạn vị giác, đầy hơi, viêm niêm mạc, trào ngược dạ dày thực quản, khó nuốt.

Hệ tạo máu: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính

Gan: Tăng AST, tăng ALT, tăng bilirubin toàn phần.

Thần kinh và cơ xương: Bệnh lý thần kinh ngoại biên (phụ thuộc liều), đau lưng, chuột rút, đau khớp.

Hô hấp: Khó thở, ho, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm mũi, chảy máu cam, viêm hầu họng, loạn cảm hầu họng thanh quản.

Tim mạch: Phù, đau ngực, phù ngoại vi, huyết khối tắc mạch.

Nội tiết và chuyển hóa: Mất nước, giảm kali huyết.

Tiết niệu: Tiểu khó.

Mắt: Rối loạn tiết nước mắt.

Thận: Tăng creatinin huyết thanh.

Tại chỗ: Phản ứng chỗ tiêm.

Khác: Phản ứng dị ứng, mẫn cảm, nấc.

Ít gặp: Khi dùng đơn trị liệu hoặc phác đồ phối hợp còn gặp một số tác dụng không mong muốn nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng như: suy thận cấp, tăng phosphatase kiềm, phản ứng phản vệ, sốc phản vệ…

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Phản ứng phản vệ và các phản ứng mẫn cảm khác (cấp độ 3 hoặc 4) xảy ra đối với 2 – 3% bệnh nhân. Phản ứng dị ứng với các biểu hiện như co thắt phế quản, ban da, hạ huyết áp, ngứa, đỏ da và/hoặc mày đay có thể xảy ra sau khi dùng thuốc vài phút và ở bất kì chu trình điều trị nào. Kiểm soát bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ, điều trị triệu chứng bằng adrenalin, corticosteroid và kháng histamin. Nếu cần, phải ngừng điều trị.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.