Công dụng của Viên nén Milurit 300mg

Chỉ định

Thuốc Milurut được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Bệnh gút.

Tăng acid uric huyết nguyên phát, như rối loạn một số enzym dẫn đến sản sinh quá nhiều urat (ví dụ: Hypoxanthin-guanin phosphoribosylotransferase, bao gồm hội chứng Lesch-Nyhan; glucose-6-phosphatase bao gồm bệnh về dự trữ glycogen; phosphoribosylpyrophosphate synthetase, phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase, adenine phosphoribosyl transtransferase). 

Phòng ngừa và điều trị bệnh thận do acid uric.

Tăng acid uric huyết thứ phát đi kèm với các bệnh về máu. 

Phòng ngừa và điều trị tăng acid uric huyết đi kèm với sự gia tăng mất tế bào do xạ trị và/hoặc hóa trị bệnh bạch cầu, u bạch huyết và các bệnh ác tính khác. 

Phòng ngừa bệnh sỏi acid uric.

Điều trị sỏi calci oxalat tái phát đi kèm với chứng acid uric niệu (thải trừ acid uric hàng ngày lớn hơn 800 mg/ngày ở bệnh nhân nam và 750 mg/ngày ở bệnh nhân nữ). 

Dược lực học

Nhóm dược trị liệu: Thuốc ức chế sự tạo thành acid uric.

Mã ATC: M04A A01.

Cơ chế tác dụng:

Allopurinol là một thuốc ức chế xanthin oxidase. Allopurinol và chất chuyển hóa chính của nó - oxipurinol - ức chế xanthin oxidase là enzym chuyển hypoxanthin thành xanthin và sau đó thành acid uric. Allopurinol làm giảm nồng độ acid uric cả trong huyết thanh và trong nước tiểu, qua đó phòng ngừa sự lắng đọng các tinh thể urat trong môn và/hoặc thúc đẩy sự hòa tan của chúng.

Ngoài việc ức chế chuyển hóa purin, allopurinol cũng làm tăng tái sử dụng hypoxanthin và xanthin, quá trình sinh tổng hợp purin bị ức chế thông qua ức chế ngược hypoxanthin-guanin phosphoribosyltransferase.

Các chất chuyển hóa khác của allopurinol bao gồm allopurinol-ribosid và oxipurinol-7 ribosid.

Dược động học

Hấp thu:

Sau khi uống, allopurinol được hấp thu nhanh và tích cực từ đường tiêu hóa trên. Các nghiên cứu cho thấy allopurinol có mặt trong máu sau khi uống 30-60 phút. Sinh khả dụng ước tính trong khoảng 67% đến 90%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được sau khi uống thuốc khoảng 1,5 giờ nhưng giảm nhanh và không đo được trong máu sau 6 giờ. Nồng độ chất chuyển hóa của nó - oxipurinol - thường đạt được sau khi uống allopurinol 3-5 giờ và duy trì trong thời gian dài hơn.

Phân bố:

Allopurinol gắn kết không đáng kể với các protein huyết tương và do đó thay đổi trong gắn kết với protein không làm thay đổi đáng kể đến sự thanh thải của thuốc. Thể tích phân bố biểu kiến của allopurinol là khoảng 1,6 lít/kg cho thấy sự hấp thu tương đối rộng rãi bởi các mô. Nồng độ ở mô của allopurinol chưa được xác định ở người, nhưng dường như allopurinol và oxipurinol có nồng độ cao nhất ở gan và các niêm mạc ruột, nơi xanthin oxidase hoạt động mạnh.

Chuyển hóa và thải trừ:

Allopurinol được chuyển hóa thành oxipurinol bởi các enzym xanthin oxidase và aldehyd-oxidase. Oxipurinol cũng ức chế xanthin oxidase.

Oxipurinol có tác dụng ức chế xanthin oxidase kém hơn allopurinol, nhưng thời gian bán thải của oxipurinol trong huyết thanh kéo dài hơn nhiều. Vì vậy hiệu quả ức chế xanthin oxidaseđược duy trì trong khoảng thời gian 24 giờ với một liều hàng ngày duy nhất của allopurinol.

Bệnh nhân có chức năng thận bình thường sẽ dần dần tích lũy oxipurinol cho đến khi đạt được nồng độ oxipurinol trạng thái ổn định trong huyết tương. Những bệnh nhân này, dùng 300 mg allopurinol mỗi ngày thường sẽ có nồng độ oxipurinol trong huyết tương 5-10 mg/lít. Các chất chuyển hóa khác của allopurinol bao gồm allopurinol-riboside và oxipurinol-7 riboside.

Khoảng 20% lượng allopurinol uống vào được đào thải qua phân dưới dạng không biến đổi trong vòng 48-72 giờ.

Khoảng 10% liều dùng hàng ngày được thải trừ dưới dạng không biến đổi và khoảng 70% được thải trừ dưới dạng chất chuyển hóa oxipurinol thông qua lọc cầu thận vào nước tiểu.

Oxipurinol được đào thải trong nước tiểu và có thời gian bán thải dài vì được tái hấp thu ở ống thận. Thời gian bán thải của allopurinol trong huyết tương khoảng 0,5 đến 1,5 giờ. Thời gian bán thải của oxipurinol là 13-30 giờ.

Dược động học ở bệnh nhân suy thận:

Thanh thải allopurinol và oxipurinol giảm đáng kể ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận dẫn đến tăng nồng độ trong huyết thanh khi điều trị kéo dài. Bệnh nhân suy thận có thanh thải creatinin từ 10 đến 20 ml/phút có nồng độ oxipurinol trong huyết tương khoảng 30 mg/lít sau khi điều trị kéo dài với liều 300 mg allopurinol mỗi ngày. Nồng độ này tương đương với dùng liều 600 mg/ngày ở những người có chức năng thận bình thường.

Do đó cần giảm liều Milurit cho bệnh nhân suy thận.

Dược động học ở người già:

Dược động học của allopurinol dường như không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác trừ khi có sự suy giảm chức năng thận.

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng:

Khả năng gây đột biến:

Các nghiên cứu di truyền tế bào cho thấy allopurinol không gây sai lệch nhiễm sắc thể tế bào máu người trong in vitro ở nồng độ lên đến 100 microgram/ml và trong in vivo với liều lên đến 600 mg/ngày trong thời gian trung bình 40 tháng.

Allopurinol không sinh ra các hợp chất nitroso trong in vitro hoặc ảnh hưởng đến chuyển hóa tế bào lympho trong in vitro.

Bằng chứng từ các khảo sát tế bào học và sinh hóa khác cho thấy allopurinol không gây hại trên ADN ở bất kỳ giai đoạn nào của chu kỳ tế bào và không gây đột biến.

Khả năng gây ung thư:

Không có bằng chứng về khả năng gây ung thư ở chuột nhất và chuột cống được sử dụng allopurinol đến 2 năm.

Khả năng gây quái thai:

Một nghiên cứu ở chuột nhất dùng liều 50 hoặc 100 mg/kg qua tiêm màng bụng vào ngày 10 hoặc 13 của thai kỳ dẫn đến những bất thường của bào thai, tuy nhiên trong một nghiên cứu tương tự trên chuột cống với liều 120 mg/kg vào ngày 12 của thai kỳ không quan sát thấy bất thường. Các nghiên cứu sau đó dùng liều cao allopurinol cho chuột nhất lên đến 100 mg/kg/ngày, chuột cống lên đến 200 mg/kg/ngày và thỏ lên đến 150 mg/kg/ngày trong ngày 8-16 của thai kỳ, không quan sát thấy tác dụng gây quái thai.

Một nghiên cứu in vitro sử dụng các tuyến nước bọt thai nhi chuột trong môi trường nuôi cấy để xác định độc tính với phôi cho thấy allopurinol không được coi là gây độc cho phổi mà không gây độc cho mẹ.

Cách dùng Viên nén Milurit 300mg

Cách dùng

Dùng thuốc theo đường uống.

Viên nén Milurit nên được uống một lần mỗi ngày sau bữa ăn. Allopurinol nói chung được dung nạp tốt, nhất là khi dùng sau khi ăn.

Liều dùng đến 300 mg có thể được sử dụng để như một liều đơn. Nếu liều hàng ngày vượt quá 300 mg và có biểu hiện không dung nạp đường tiêu hóa, có thể chia liều trong ngày thành nhiều lần một cách thích hợp. 

Liều dùng

Người lớn:

Bệnh gút:

Để giảm nguy cơ bị tác dụng phụ, liều khởi đầu được khuyến cáo là 100 mg ngày một lần.

Nếu nồng độ acid uric trong huyết thanh chưa giảm được đến nồng độ cần thiết khi dùng liều này, có thể tăng dần liều hàng ngày từng 100 mg sau mỗi tuần cho đến khi nồng độ acid uric trong huyết thanh giảm xuống 0,36 mmol/L (6 mg/100 mL) hoặc thấp hơn hoặc cho đến khi đạt tới liều tối đa khuyến cáo 800 mg. Cần thận trọng nếu chức năng thận bị suy giảm. 

Chế độ liều sau được khuyến cáo:

200 đến 300 mg mỗi ngày trong trường hợp bệnh gút nhẹ.

400 đến 600 mg mỗi ngày trong trường hợp bệnh gút mức độ trung bình.

Nếu cần tính liều lượng theo mg/kg trọng lượng cơ thể, nên dùng liều 2 - 10 mg/kg trọng lượng cơ thể/ngày.

Khi allopurinol được thêm vào phác đồ điều trị có colchicin, các thuốc tăng thải trừ acid uric niệu và/hoặc các thuốc chống viêm, cần phải có một thời gian chuyển tiếp vài tháng trước khi ngừng sử dụng các thuốc này. Trong thời gian này các thuốc phải cho đồng thời, và điều chỉnh liều allopurinol cho tới khi nồng độ acid uric huyết thanh bình thường và không còn cơn gút cấp trong vài tháng. Khi ngừng các thuốc bài acid uric niệu, phải giảm dần liều trong vài tuần.

Tăng cid uric máu do điều trị ung thư: 

Để phòng ngừa bệnh thận do acid uric trong quá trình điều trị tấn công bệnh ung thư, nên dùng liều 600 đến 800 mg mỗi ngày cho người lớn, bắt đầu trước khi điều trị ung thư. Trong tăng acid uric máu thứ phát do ung thư hoặc hóa trị liệu ung thư, liều duy trì của allopurinol tương tự liều dùng trong bệnh gút và được điều chỉnh theo đáp ứng của người bệnh. 

Sỏi calci oxalat tái phát:

Ở những bệnh nhân tăng acid uric hiệu, liều khởi đầu của allopurinol được khuyến cáo là 200 đến 300 mg/ngày. Điều chỉnh liều tăng hoặc giảm dựa vào sự kiểm soát urat niệu/24 giờ.

Trẻ em (trẻ dưới 15 tuổi):

Liều khuyên dùng là 10-20 mg/kg thể trọng/ngày chia 3 lần, tới liều tối đa mỗi ngày 400 mg. Đánh giá đáp ứng sau khi dùng thuốc khoảng 48 giờ và điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Hiếm khi chỉ định dùng thuốc này cho trẻ em ngoại trừ trường hợp bệnh ác tính (đặc biệt là bệnh bạch cầu) và rối loạn về enzym như hội chứng Lesch-Nyhan (rối loạn chuyển hóa purin).

Người già:

Do không có các dữ liệu cụ thể, cần dùng liều thấp nhất mà vẫn có hiệu quả giảm urat như mong muốn. Đặc biệt chú ý đến khả năng suy giảm chức năng thận và trong một số trường hợp nhất định được đề cập ở mục “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc".

Bệnh nhân suy thận:

Do allopurinol và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ qua thận, suy giảm chức năng thận có thể dẫn đến tích lũy hoạt chất của thuốc và các chất chuyển hóa của nó dẫn đến kéo dài thời gian bán thải.

Chế độ liều sau được coi là hướng dẫn điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận:

Liều khởi đầu:

Trong trường hợp suy thận nặng, nên dùng liều dưới 100 mg mỗi ngày, hoặc 300 mg 2 lần mỗi tuần, hoặc dùng liều 100 mg với khoảng cách giữa các liều dài hơn 1 ngày. 

Liều duy trì:

Nếu có các thiết bị đo được nồng độ oxipurinol trong máu, liều dùng nên được điều chỉnh để duy trì nồng độ oxipurinol dưới 100 micromol/L (15,2 mg/L).

Allopurinol và các chất chuyển hóa của nó có thể được loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Ở các bệnh nhân được thẩm phân 2 đến 3 lần mỗi tuần thì nên áp dụng chế độ liều thay thế 300-400 mg ngay sau khi được thầm phân và không uống thuốc trong những ngày không làm thẩm phân.

Ở các bệnh nhân suy thận, cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng kết hợp allopurinol và các thuốc lợi tiểu thiazid. Cần sử dụng allopurinol với liều thấp nhất có hiệu quả và theo dõi chặt chẽ chức năng thận.

Liều dùng cho bệnh nhân suy gan:

Cần giảm liều cho bệnh nhân suy gan. Cần xét nghiệm chức năng gan định kỳ trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị.

Điều trị các tình trạng có nồng độ urat cao (như có khối u, hội chứng Lesch-Nyhan):

Nên điều trị tình trạng tăng acid uric máu và/hoặc acid uric niệu hiện có với Milurit trước khi bắt đầu trị liệu gây độc tế bào. Điều quan trọng là phải đảm bảo đủ lượng nước cho cơ thể để duy trì lợi tiểu tối ưu và để kiềm hóa nước tiểu nhằm tăng độ hòa tan của urat/acid uric trong nước tiểu. Liều dùng của Milurit nên ở mức thấp nhất của chế độ liều khuyến cáo.

Nếu bệnh thận urat hoặc bệnh lý khác gây tổn hại chức năng thận, nên tuân theo chế độ liều trong mục Liều dùng cho bệnh nhân suy thận.

Các bước này có thể làm giảm nguy cơ lắng đọng của xanthin và/hoặc acid uric làm ảnh hưởng đến tình hình lâm sàng

Theo dõi khi dùng thuốc: 

Liều dùng nên được điều chỉnh bằng cách theo dõi nồng độ urat huyết thanh và nồng độ urat/acid uric trong nước tiểu sau những khoảng thời gian thích hợp.

Liều dùng khuyến cáo cho bệnh nhân có các phản ứng trên da:

Phải ngưng dùng allopurinol ngay lập tức nếu xảy ra phản ứng trên da. Sau khi hồi phục từ các phản ứng nhẹ, allopurinol có thể được sử dụng lại với liều thấp (như 50 mg/ngày) sau khi xem xét các nguy cơ một cách cẩn thận. Sau đó, có thể tăng dần liều đồng thời theo dõi các phản ứng trên da và các phản ứng có hại khác có thể xảy ra. Nếu phát ban tiếp tục xảy ra, cần ngừng sử dụng allopurinol vĩnh viễn, theo dõi đề phòng có thể xảy ra phản ứng quá mẫn nghiêm trọng.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Đã có báo cáo uống lên đến 22,5 g allopurinol mà không xảy ra tác dụng có hại. 

Triệu chứng

Triệu chứng và dấu hiệu bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và chóng mặt đã được báo cáo ở bệnh nhân uống 20 g allopurinol. Bệnh nhân hồi phục sau khi áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ nói chung.

Xử trí

Hấp thu lượng lớn allopurinol có thể dẫn đến sự ức chế đáng kể hoạt động của xanthin oxidase, thường không gây tác dụng bất lợi trừ khi ảnh hưởng của thuốc sử dụng đồng thời, đặc biệt là 6-mercaptopurin và/hoặc azathioprin. 

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu. 

Có thể xử trí quá liều bằng cách cung cấp nước và bảo đảm sự bài niệu thích hợp để thúc đẩy thải trừ allopurinol và các chất chuyển hóa của nó. Có thể thẩm phân máu nếu cần thiết. 

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Milurit, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Đối với allopurinol không có tài liệu lâm sàng mới cập nhật có thể được sử dụng hỗ trợ cho việc xác định tần suất xảy ra tác dụng không mong muốn. Tần suất xảy ra tác dụng không mong muốn có thể thay đổi phụ thuộc vào liều và khi được sử dụng kết hợp với các thuốc khác.

Các loại tần suất cho các phản ứng có hại của thuốc dưới đây là ước tính: Đối với hầu hết các phản ứng, dữ liệu phù hợp cho việc tính toán tỷ lệ xảy ra là không có sẵn. Các phản ứng có hại của thuốc được xác định qua giám sát hậu mãi được coi là hiếm hoặc rất hiếm.

Các quy ước sau đây được sử dụng để phân loại tần suất:

• Rất thường gặp ≥ 1/10); 
• Thường gặp (≥ 1/100 đến <1/10); 
• Ít gặp (≥ 1/1.000 đến <1/100);
• Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến <1 / 1.000);
• Rất hiếm gặp (< 1/10.000);
• Chưa biết tần suất (không thể ước lượng được từ dữ liệu hiện có).

Các tác dụng không mong muốn gây nên bởi allopurinol là hiếm trong tổng số bệnh nhân được điều trị và chủ yếu ở mức độ nhẹ. Tần suất này cao hơn khi có rối loạn chức năng thận và/hoặc gan.

¹ Các báo cáo rất hiếm gặp đã được ghi nhận giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt và thiếu máu bất sản, đặc biệt ở những người bị suy giảm chức năng thận và/hoặc chức năng gan, cần phải đặc biệt thận trọng ở nhóm bệnh nhân này.

² Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm cả những phản ứng có tróc da, sốt, sưng hạch, đau khớp và/hoặc tăng bạch cầu ưa eosin bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) hiếm khi xảy ra (xem mục Rối loạn da và mô dưới da). Viêm mạch có liên quan và phản ứng có thể được biểu hiện dưới nhiều cách khác nhau bao gồm viêm gan, suy thận, viêm đường mật cấp tính, sỏi xanthin và rất hiếm khi co giật. Rất hiếm khi sốc phản vệ cấp tính xảy ra.

Nếu các phản ứng này xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào, cần ngừng sử dụng Milurit ngay lập tức và vĩnh viễn.

Một rối loạn quá mẫn đa tạng muộn (được gọi là hội chứng quá mẫn hoặc DRESS) với biểu hiện sốt, phát ban, viêm mạch máu, sưng hạch, u bạch huyết giả, đau khớp, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, gan - lách to, bất thường xét nghiệm chức năng gan và hội chứng biến mất ống mật (phá hủy và biến mất của các ống dẫn mật trong gan) xảy ra với sự kết hợp khác nhau. Các cơ quan khác cũng bị ảnh hưởng (như gan, phổi, thận, tuyến tụy, cơ tim, và đại tràng). Nếu các phản ứng này xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào, cần ngừng sử dụng Milurit ngay lập tức và vĩnh viễn.

Không nên sử dụng lại Milurit ở bệnh nhân có hội chứng quá mẫn và SJS/ TEN. Các corticosteroid có thể hữu ích trong điều trị các phản ứng quá mẫn trên da. 

Khi phản ứng quá mẫn xảy ra, thường xảy ra rối loạn thận và/hoặc gan, đặc biệt khi gây tử vong.

³ U lympho tế bào T nguyên bào mạch đã được mô tả rất hiếm khi xảy ra khi sau sinh thiết một hạch bạch huyết tổng quát. Nó hồi phục khi ngừng allopurinol.

báo cần sa này

⁴ Trong các nghiên cứu lâm sàng ban đầu, buồn nôn và nôn đã được báo cáo.

Các báo cáo sau đó cho thấy phản ứng này không phải là một vấn đề quan trọng và có thể tránh được bằng cách uống allopurinol sau bữa ăn.

⁵ Rối loạn chức năng gan đã được báo cáo không có bằng chứng rõ của quá mẫn nói chung.

⁶ Các phản ứng trên da là những phản ứng phổ biến nhất và có thể xảy ra bất kỳ thời gian nào trong quá trình điều trị. Các phản ứng này có thể thể là ngứa, dát sần, đôi khi có vảy hoặc ban xuất huyết và hiếm khi có các phản ứng da có tróc da như hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (SJS/TEN). Nguy cơ cao nhất đối với SJS và TEN, hoặc các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khác xảy ra trong những tuần đầu điều trị. Chẩn đoán sớm và ngưng ngay lập tức bất kỳ loại thuốc nghi ngờ sẽ mang lại kết quả tốt nhất trong việc xử lý các phản ứng này. Ngừng sử dụng Milurit ngay lập tức nếu xảy ra các phản ứng này. Nếu các phản ứng trên da là nhẹ, sau khi hồi phục có thể thử dùng lại allopurinol với một liều nhỏ (ví dụ: 50 mg/ngày) và dần dần tăng liều lên.

Gen HLA-B*5801 đã được chứng minh có liên quan với nguy cơ phát triển hội chứng quá mẫn cảm với allopurinol và SJS/TEN. Nếu tiếp tục xảy ra phản ứng trên da, cần ngưng sử dụng allopurinol vĩnh viễn vì có thể xảy ra phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hơn (xem Rối loạn hệ miễn dịch). Nếu không loại trừ được SJS/TEN hoặc các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khác, KHÔNG sử dụng lại allopurinol vì có thể gây phản ứng nặng hoặc thậm chí gây tử vong.

Chẩn đoán lâm sàng của SJS/TEN vẫn là cơ sở để ra quyết định. Nếu các phản ứng này xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị, cần ngưng sử dụng allopurinol ngay lập tức và vĩnh viễn.

⁷ Phù mạch đã được báo cáo xảy ra có hoặc không có dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng quá mẫn nói chung. 

⁸ Sốt đã được báo cáo xảy ra có hoặc không có dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng quá mẫn nói chung (xem Rối loạn hệ miễn dịch). 

⁹ Tăng hormon kích thích tuyến giáp (TSH) trong các nghiên cứu liên quan không cho thấy bất kỳ tác động đến nồng độ T4 tự do hoặc nồng độ TSH cận lâm sàng cho thấy thiểu năng tuyến giáp.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Thông báo cho các bác sĩ tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc.

Lưu ý khi sử dụng

• Phụ nữ có thai
• Suy gan thận
• Phụ nữ cho con bú

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.