Công dụng của Thuốc Ronakym 100mg

Chỉ định

Thuốc Ronakym được chỉ định để điều trị đái tháo đường tuýp 2 ở người lớn như là một thuốc bổ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập để cải thiện kiểm soát đường huyết:

• Đơn trị liệu: Khi bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với metformin.
• Phối hợp thuốc: Dùng với các thuốc khác để điều trị đái tháo đường.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc dùng trong bệnh đái tháo đường, thuốc hạ đường huyết, trừ insulin.

Phân loại ATC: A10BK02.

Cơ chế tác dụng:

SGLT2 là kênh vận chuyển ở ống lượn gần, chịu trách nhiệm tái hấp thu glucose đã lọc trong lòng ống thận. Bệnh nhân đái tháo đường cho thấy tăng tái hấp thu glucose ở thận, góp phần làm tăng nồng độ glucose trong máu liên tục. Canagliflozin là một chất ức chế SGLT2 có hoạt tính bằng đường uống. Bằng cách ức chế SGLT2, canagliflozin làm giảm tái hấp thu glucose đã lọc và giảm ngưỡng thận glucose và do đó làm tăng UGE, làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương theo cơ chế không phụ thuộc insulin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.

Tăng UGE với sự ức chế SGLT2 chuyển thành bài niệu thẩm thấu, với tác dụng lợi tiểu dẫn đến giảm huyết áp tâm thu; tăng UGE dẫn đến mất calo và do đó làm giảm cân nặng như đã được chứng minh trong các nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.

Tác dụng của canagliflozin là làm tăng UGE trực tiếp làm giảm glucose huyết tương không phụ thuộc vào insulin. Sự cải thiện trong mô hình đánh giá cân bằng nội môi đối với tế bào beta (HOMA beta-cell) và cải thiện đáp ứng bài tiết insulin của tế bào beta đối với thử nghiệm với bữa ăn hỗn hợp đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng với canagliflozin.

Trong nghiên cứu ở pha 3, dùng canagliflozin 300 mg trước bữa ăn làm giảm lượng đường sau ăn nhiều hơn so với khi dùng liều 100 mg. Tác dụng này ở liều 300 mg canagliflozin một phần có thể do ức chế cục bộ SGLT1 ở ruột (chất vận chuyển glucose quan trọng trong ruột) liên quan đến nồng độ cao thoáng qua của canagliflozin trong lòng ruột trước khi hấp thu thuốc (canagliflozin là chất ức chế hiệu lực thấp của chất vận chuyển SGLT1). Các nghiên cứu cho thấy không có hiện tượng kém hấp thu glucose với canagliflozin.

Canagliflozin làm tăng vận chuyển natri đến ống lượn xa bằng cách ngăn chặn sự tái hấp thu natri và glucose phụ thuộc SGLT2 do đó làm tăng tái hấp thu cầu thận, có liên quan đến giảm áp lực nội cầu và giảm siêu lọc trong các mô hình tiền lâm sàng về bệnh đái tháo đường và các nghiên cứu lâm sàng.

Tác dụng dược lực:

Sau khi dùng canagliflozin liều đơn và uống nhiều lần cho bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, RTG giảm phụ thuộc vào liều và tăng UGE đã được ghi nhận. Từ giá trị ban đầu của RTG là khoảng 13 mmol/L, đã thấy sự ức chế tối đa RTG trung bình trong 24 giờ với liều 300 mg hàng ngày đến khoảng 4 mmol/L - 5 mmol/L ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 trong nghiên cứu pha 1, cho thấy nguy cơ hạ đường huyết do điều trị thấp.

Việc giảm RTG dẫn đến tăng UGE ở những đối tượng mắc bệnh đái tháo đường typ 2 được điều trị bằng 100 mg hoặc 300 mg canagliflozin, từ 77 g/ngày đến 119 g/ngày trong nghiên cứu ở pha 1; UGE quan sát được chuyển thành mất 308 kcal/ngày đến 476 kcal/ngày. Việc giảm RTG và tăng UGE được duy trì trong khoảng thời gian dùng thuốc 26 tuần ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Lượng nước tiểu hàng ngày tăng vừa phải (thường < 400 mL đến 500 mL), giảm dần sau vài ngày dùng thuốc. Bài tiết acid uric qua nước tiểu tăng thoáng qua do canagliflozin (tăng 19% so với ban đầu vào ngày 1 và sau đó giảm xuống 6% vào ngày 2 và 1% vào ngày 13). Điều này đi kèm với việc giảm liên tục nồng độ acid uric huyết thanh khoảng 20%.

Trong một nghiên cứu liều duy nhất ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, điều trị với 300 mg trước bữa ăn hỗn hợp làm chậm hấp thu glucose ở ruột và giảm glucose sau ăn thông qua cả cơ chế thận và không thận.

Dược động học

Dược động học của canagliflozin về cơ bản là tương tự ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Sau khi uống liều duy nhất 100 mg và 300 mg ở người khỏe mạnh, canagliflozin được hấp thu nhanh chóng, với nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max trung bình) đạt được sau 1 - 2 giờ. C_max và AUC huyết tương của canagliflozin tăng theo tỷ lệ liều từ 50 - 300 mg. T_1/2 (được biểu thị bằng trung bình ± độ lệch chuẩn) là 10,6 ± 2,13 giờ và 13,1 ± 3,28 giờ tương ứng với liều 100 mg và 300 mg. Trạng thái ổn định đạt được sau 4 - 5 ngày dùng liều 100 - 300 mg, ngày một lần. Canagliflozin không biểu hiện dược động học phụ thuộc vào thời gian và được tích lũy trong huyết tương lên đến 36% sau khi dùng đa liều 100 mg và 300 mg.

Hấp thu: Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống trung bình của canagliflozin là khoảng 65%. Dùng đồng thời một bữa ăn giàu chất béo với canagliflozin không ảnh hưởng đến dược động học của canagliflozin; do đó, Ronakym có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. Tuy nhiên, dựa trên khả năng làm giảm lượng glucose trong huyết tương sau ăn do chậm hấp thu glucose ở ruột, nên dùng Ronakym trước bữa ăn sáng.

Phân bố: Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình của canagliflozin sau một lần truyền tĩnh mạch ở những người khỏe mạnh là 83,5 lít, cho thấy sự phân bố rộng khắp trong mô. Canagliflozin gắn kết nhiều với protein trong huyết tương (99%), chủ yếu là với albumin. Sự gắn kết với protein không phụ thuộc vào nồng độ canaglifloz-in trong huyết tương. Sự gắn kết với protein huyết tương không bị thay đổi đáng kể ở bệnh nhân suy thận hoặc gan.

Chuyển hóa: O-glucuronide hóa là đường chuyển hóa và thải trừ chính của canagliflozin, chủ yếu được glucuronide bởi UGT1A9 và UGT2B4 thành 2 chất chuyển hóa O-glucuronide không hoạt tính. Sự chuyển hóa (oxy hóa) qua trung gian CYP3A4 của canagliflozin là tối thiểu (khoảng 7%) ở người.

Trong các nghiên cứu in vitro, canagliflozin không ức chế cytochrom P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, hoặc CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, cũng như ảnh hưởng đến CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6 ở nồng độ cao hơn điều trị. Không quan sát thấy ảnh hưởng có liên quan đến lâm sàng trên CYP3A4 in vivo.

Thải trừ:

Sau khi dùng một liều canagliflozin [C] đường uống duy nhất cho người khỏe mạnh, liều phóng xạ đã dùng được tìm thấy trong phân dưới dạng canagliflozin, một chất chuyển hóa hydroxyl hóa, và một chất chuyển hóa O-glucuronide, tương ứng là 41,5%, 7,0% và 3,2%. Tuần hoàn ruột - gan của canagliflozin không đáng kể.

Khoảng 33% liều phóng xạ sử dụng được thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa O-glucuronide (30,5%). Dưới 1% liều dùng được thải trừ dưới dạng canagliflozin không đổi trong nước tiểu. Độ thanh thải qua thận của canagliflozin liều 100 mg và 300 mg nằm trong khoảng từ 1,30 mL/phút đến 1,55 mL/phút.

Canagliflozin là một chất có độ thanh thải thấp, với độ thanh thải toàn thân trung bình khoảng 192 mL/phút ở người khỏe mạnh sau khi tiêm tĩnh mạch.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Suy thận

Một nghiên cứu đơn liều, nhãn mở đã đánh giá dược động học của canagliflozin 200 mg ở những đối tượng bị suy thận ở các mức độ khác nhau (được phân loại bằng cách sử dụng CrCl dựa trên công thức Cockroft-Gault) so với những đối tượng khỏe mạnh.

Nghiên cứu bao gồm 8 đối tượng có chức năng thận bình thường (CrCl > 80 mL/phút), 8 đối tượng suy thận nhẹ (CrCl 50 mL/phút đến < 80 mL/phút), 8 đối tượng suy thận trung bình (CrCl 30 mL/phút đến < 50 mL/phút), và 8 đối tượng suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút) cũng như 8 đối tượng bị ESKD đang chạy thận nhân tạo.

C_max của canagliflozin tăng vừa phải là 13%, 29% và 29% tương ứng ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng, nhưng không tăng ở những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo. So với các đối tượng khỏe mạnh, AUC huyết tương của canagliflozin đã tăng khoảng 17%, 63% và 50% tương ứng ở các đối tượng suy thận nhẹ, trung bình và nặng, nhưng tương tự ở 2 nhóm đối tượng ESKD và khỏe mạnh.

Canagliflozin bị loại bỏ đáng kể bằng thẩm tách máu.

Suy gan

So với các đối tượng có chức năng gan bình thường, sau khi dùng một liều canagliflozin 300 mg, tỷ lệ trung bình đối với C_max và AUC. của canagliflozin tương ứng là 107% và 110% ở đối tượng Child-Pugh loại A (suy gan nhẹ); tương ứng 96% và 111% ở những đối tượng Child-Pugh loại B (trung bình).

Những khác biệt này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân Child-Pugh loại C (nặng).

Người cao tuổi (65 tuổi)

Dựa trên phân tích dược động học quần thể, tuổi tác không có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của canagliflozin.

Cách dùng Thuốc Ronakym 100mg

Cách dùng

Thuốc dùng đường uống, nuốt nguyên viên, nên uống ngày một lần và tốt nhất là trước bữa ăn sáng.

Liều dùng

Liều khuyến cáo khởi đầu của Ronakym là 1 viên x 1 lần/ngày. Cần kiểm soát đường huyết chặt chẽ ở những bệnh nhân đang dung nạp với liều 100 mg ngày 1 lần, có eGFR ≥ 60 mL/phút/1,73 m² và có thể tăng lên 3 viên Ronakym x 1 lần/ngày.

Cần thận trọng khi tăng liều ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi, bệnh nhân mắc bệnh tim mạch hoặc những bệnh nhân khác có nguy cơ bị bài niệu ban đầu do dùng canagliflozin.

Nên điều trị tình trạng suy giảm thể tích trước khi bắt đầu sử dụng canagliflozin.

Trong điều trị phối hợp với insulin hoặc chất kích thích tiết insulin (như sulfonylurea), có thể xem xét liều insulin hoặc chất kích thích tiết insulin thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Đối tượng đặc biệt:

Người cao tuổi (65 tuổi): Cần xem xét chức năng thận và nguy cơ suy giảm thể tích.

Suy thận: Nên dùng Ronakym 1 viên x 1 lần/ngày, để bổ sung vào liệu pháp điều trị bệnh thận do đái tháo đường (như thuốc ức chế ACE hoặc ARB). Do hiệu quả hạ đường huyết của canagliflozin giảm ở bệnh nhân suy thận trung bình và không có hiệu quả ở bệnh nhân suy thận nặng, nếu cần kiểm soát đường huyết hơn nữa, nên cân nhắc bổ sung các thuốc chống tăng đường huyết khác.

Tham khảo sau để biết các khuyến cáo điều chỉnh liều theo eGFR.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Quá liều: Liều đơn lên đến 1600 mg canagliflozin ở người khỏe mạnh và liều 300 mg canagliflozin x 2 lần/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 dùng trong 12 tuần thường được dung nạp tốt.

Xử trí: Trong trường hợp quá liều, nên sử dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường như loại bỏ không cho thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành các biện pháp lâm sàng nếu được yêu cầu. Canagliflozin bị loại bỏ đáng kể trong thời gian thẩm tách máu kéo dài 4 giờ. Canagliflozin được cho là không thể thẩm tách được bằng thẩm phân phúc mạc.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên liều, cần uống ngay sau khi nhớ ra. Không dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Ronakym bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR):

Tóm tắt hồ sơ an toàn:

Tính an toàn của canagliflozin đã được đánh giá ở 22.645 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, bao gồm 13.278 bệnh nhân được điều trị bằng canagliflozin và 9.367 bệnh nhân được điều trị thuốc so sánh trong 15 nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có đối chứng giai đoạn 3 và 4. Tổng cộng 10.134 bệnh nhân đã được điều trị trong hai nghiên cứu tim mạch chuyên biệt trong thời gian trung bình là 149 tuần (223 tuần ở CANVAS và 94 tuần ở CANVAS-R), và 8.114 bệnh nhân được điều trị trong 12 giai đoạn mù đôi, có kiểm soát giai đoạn 3 và 4, nghiên cứu lâm sàng trong thời gian phơi nhiễm trung bình là 49 tuần. Trong một nghiên cứu chuyên biệt về kết quả thận, tổng số 4.397 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh thận do đái tháo đường có thời gian dùng trung bình là 115 tuần.

Đánh giá chính về tính an toàn và khả năng dung nạp được thực hiện trong một phân tích tổng hợp (n=2.313) của bốn nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược kéo dài 26 tuần (đơn trị liệu và liệu pháp bổ sung với metformin, metformin và sulfonylurea, metformin và pioglitazone). Các ADR thường gặp nhất được báo cáo trong quá trình điều trị là hạ đường huyết khi kết hợp với insulin hoặc sulfonylurea, nhiễm nấm Candida âm đạo, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, và đa niệu hoặc tiểu nhiều.

Các ADR dẫn đến ngừng dùng canagliflozin ở ≥ 0,5% tổng số bệnh nhân trong các nghiên cứu này là nhiễm nấm Candida âm đạo (0,7% bệnh nhân nữ) và viêm quy đầu hoặc viêm bao quy đầu (0,5% bệnh nhân nam). Các phân tích an toàn bổ sung (bao gồm dữ liệu dài hạn) từ dữ liệu trong toàn bộ chương trình canagliflozin (các nghiên cứu đối chứng với giả dược và nghiên cứu kiểm soát tích cực) đã được thực hiện để đánh giá các ADR đã báo cáo nhằm xác định các phản ứng có hại.

Danh sách các ADR:

Các ADR trong bảng 2 dựa trên phân tích tổng hợp của các nghiên cứu đối chứng với giả dược được mô tả ở trên. Các ADR này được báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường trên toàn thế giới.

Phân loại ADR: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000) và rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); và chưa biết (do không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng:

• Rất thường gặp: Nấm Candida ở âm đạo.
• Thường gặp: Viêm quy quy đầu hoặc bao quy đầu, nhiễm khuẩn đường tiết niệu (viêm bể thận, nhiễm khuẩn đường tiết niệu tăng đã được báo cáo sau khi đưa ra thị trường).
• Chưa biết: Viêm cân mạc hoại tử đáy chậu.

Hệ miễn dịch:

• Hiếm gặp: Phản ứng phản vệ.

Chuyển hóa và dinh dưỡng:

• Rất thường gặp: Hạ đường huyết khi dùng kết hợp với insulin hoặc sulfonylurea.
• Ít gặp: Mất nước.
• Hiếm gặp: Nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

Thần kinh:

• Ít gặp: Hạ huyết áp, hạ huyết áp thế đứng.

Tiêu hóa:

• Thường gặp: Táo bón, khát nước, buồn nôn.

Da và mô dưới da:

• Ít gặp: Nhạy cảm ánh sáng, phát ban, mày đay.
• Hiếm gặp: Phù mạch

Cơ xương và mô liên kết:

• Ít gặp: Gãy xương.

Thận và tiết niệu:

• Thường gặp: Tiểu nhiều, đa niệu.
• Ít gặp: Suy thận (trong trường hợp suy giảm thể tích).

Phẫu thuật:

• Ít gặp: Cắt cụt chi dưới (chủ yếu là ngón chân và bàn chân giữa) đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim.

Mô tả một số phản ứng bất lợi:

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường:

Trong một nghiên cứu về kết quả thận dài hạn ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh thận đái tháo đường, tỷ lệ bị nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) là 0,21 (0,5%, 12/2.200) và 0,03 (0,1, 2/2.197) trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg và giả dược; trong 14 bệnh nhân DKA, 8 người (7 người dùng canagliflozin 100 mg và 1 người dùng giả dược) có eGFR trước điều trị là 30 đến < 45 mL/phút/1,73 m².

Cắt cụt chi dưới:

bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 đã có biến chứng tim mạch hoặc có ít nhất hai yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, canagliflozin có liên quan đến việc tăng nguy cơ cắt cụt chi dưới đã được ghi nhận trong chương trình CANVAS tích hợp bao gồm CANVAS và CANVAS-R, hai thử nghiệm lớn, kéo dài, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược đánh giá trên 10134 bệnh nhân. Sự mất cân bằng xảy ra sớm là trong 26 tuần điều trị đầu tiên. Bệnh nhân CANVAS và CANVAS-R được theo dõi trong thời gian trung bình tương ứng là 5,7 và 2,1 năm. Bất kể điều trị bằng canagliflozin hay giả dược, nguy cơ cắt cụt chi cao nhất ở những bệnh nhân có tiền sử cắt cụt chi trước đó, bệnh mạch máu ngoại vi và bệnh thần kinh. Nguy cơ cắt cụt chi dưới không phụ thuộc vào liều lượng. Kết quả cắt cụt chi cho Chương trình CANVAS tích hợp được trình bày trong Bảng 3.

Không có sự khác biệt về nguy cơ cắt cụt chi dưới liên quan đến việc sử dụng canagliflozin 100 mg so với giả dược (1.2 so với 1.1 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm, tương ứng [HR: 1,11; KTC 95% 0,79, 1,56]) trong CREDENCE, một nghiên cứu về kết quả thận dài hạn trên 4.397 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh thận đái tháo đường. Trong các nghiên cứu đái tháo đường tuýp 2 khác, với canagliflozin, ghi nhận 8.114 bệnh nhân đái tháo đường không có sự khác biệt nào về nguy cơ cắt cụt chi dưới so với đối chứng.

Trong số các đối tượng trong chương trình CANVAS, vị trí thường xuyên bị cắt cụt chi nhất (71%) trong cả hai nhóm điều trị là ngón chân và phần giữa bàn chân. Nhiều trường hợp cắt cụt chi (một số liên quan đến cả hai chi dưới) được ghi nhận không thường xuyên và với tỷ lệ tương tự ở cả hai nhóm điều trị.

Nhiễm trùng chi dưới, loét bàn chân do đái tháo đường, bệnh động mạch ngoại vi và hoại thư, là những biến cố y khoa phổ biến nhất liên quan đến yêu cầu cắt cụt chi ở cả hai nhóm điều trị.

Các phản ứng có hại liên quan đến suy giảm thể tích:

Trong phân tích tổng hợp của bốn nghiên cứu có đối chứng với giả dược kéo dài 26 tuần, tỷ lệ tất cả các phản ứng có hại liên quan đến suy giảm thể tích (như chóng mặt tư thế, hạ huyết áp thế đứng, hạ huyết áp, mất nước và ngất) là 1,2% đối với canagliflozin 100 mg, 1,3% đối với canagliflozin 300 mg, và 1,1% đối với giả dược.

Tỷ lệ suy giảm thể tích khi điều trị bằng canagliflozin trong hai nghiên cứu có đối chứng tích cực là tương tự như so sánh.

Một trong những nghiên cứu tim mạch kéo dài chuyên biệt (CANVAS), thường ở bệnh nhân lớn tuổi có tỷ lệ biến chứng đái tháo đường cao hơn, tỷ lệ mắc các phản ứng phụ liên quan đến đến suy giảm thể tích là 2,3, 2,9 và 1,9 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và giả dược.

Để đánh giá các yếu tố nguy cơ đối với các phản ứng bất lợi này, một phân tích gộp lớn hơn (N = 12.441) bệnh nhân từ 13 nghiên cứu giai đoạn 3 và giai đoạn 4 có kiểm soát bao gồm cả hai liều canagliflozin đã được tiến hành. Trong phân tích tổng hợp này, bệnh nhân đang sử dụng thuốc lợi tiểu quai, bệnh nhân có eGFR ban đầu 30 mL/phút/1,73 m² đến < 60 mL/phút/1,73 m² và bệnh nhân ≥ 75 tuổi nói chung có tỷ lệ mắc các phản ứng bất lợi này cao hơn. Đối với những bệnh nhân đang sử dụng thuốc lợi tiểu quai, tỷ lệ mắc là 5,0, 5,7, 4,1 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và đối chứng. Đối với những bệnh nhân có eGFR ban đầu là 30 mL/phút/1,73 m² đến < 60 mL/phút/1,73 m², tỷ lệ mắc là 5,2, 5,4, 3,1 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và đối chứng. Ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi, tỷ lệ mắc là 5,3, 6,1, 2,4 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và đối chứng.

Trong một nghiên cứu về kết quả thận dài hạn ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh thận do đái tháo đường, tỷ lệ mắc các biến cố liên quan đến suy giảm thể tích là 284 và 235 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng với canagliflozin 100 mg và giả dược. Tỷ lệ mắc bệnh quan sát thấy tăng khi eGFR giảm. Ở những đối tượng có eGFR từ 30 đến < 45 mL/phút/1,73 m², tỷ lệ suy giảm thể tích ở nhóm canagliflozin cao hơn (4,91 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm) so với nhóm giả dược (2,60 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm); tuy nhiên, trong nhóm eGFR ≥ 45 đến < 60 và eGFR 60 đến < 90 mL/phút/1,73 m², có tỷ lệ mắc bệnh tương tự nhau.

Trong nghiên cứu chuyên biệt về tim mạch và phân tích tổng hợp lớn hơn, cũng như trong nghiên cứu kết quả thận chuyên biệt, việc ngừng thuốc do các phản ứng có hại và nghiêm trọng liên quan đến giảm thể không tăng khi dùng canagliflozin.

Hạ đường huyết khi điều trị bổ sung với insulin hoặc chất kích thích tiết insulin:

Tần suất hạ đường huyết thấp (khoảng 4%) trong các nhóm điều trị, kể cả giả dược, khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc bổ sung cho metformin. Khi thêm canagliflozin vào liệu pháp insulin, hạ đường huyết được quan sát thấy ở 49,3%, 48,2% và 36,8% bệnh nhân điều trị tương ứng bằng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và giả dược; hạ đường huyết nặng xảy ra ở 1,8%, 2,7% và 2,5% bệnh nhân tương ứng khi điều trị bằng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và giả dược. Khi thêm canagliflozin vào liệu pháp sulfonylurea, hạ đường huyết được quan sát thấy ở 4,1%, 12,5% và 5,8% bệnh nhân được điều trị tương ứng bằng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và giả dược.

Nhiễm nấm cơ quan sinh dục:

Nhiễm nấm Candida âm đạo (bao gồm viêm và nhiễm nấm âm đạo, âm hộ) được báo cáo ở 10,4% và 11,4% bệnh nhân nữ được điều trị tương ứng bằng canagliflozin 100 mg và canagliflozin 300 mg, so với 3,2% ở bệnh nhân nữ được điều trị bằng giả dược. Hầu hết các báo cáo về bệnh nấm Candida âm đạo xảy ra trong bốn tháng đầu điều trị bằng canagliflozin. Trong số các bệnh nhân nữ dùng canagliflozin, 2,3% bị nhiễm khuẩn nhiều hơn một lần. Nhìn chung, 0,7% tổng số bệnh nhân nữ ngừng sử dụng canagliflozin do nấm Candida âm đạo. Trong Chương trình CANVAS, thời gian lây nhiễm trung bình ở nhóm canagliflozin dài hơn so với nhóm giả dược.

Viêm quy đầu hoặc bao quy đầu do nấm Candida xảy ra ở nam giới với tỷ lệ 2,98 và 0,79 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm khi điều trị tương ứng với canagliflozin và giả dược. Trong số các bệnh nhân nam dùng canagliflozin, 2,4% bị nhiễm khuẩn nhiều hơn một lần. Bệnh nhân nam ngừng sử dụng canagliflozin do viêm hoặc bao quy đầu do nấm Candida xảy ra với tỷ lệ 0,37 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm. Hẹp bao quy đầu được báo cáo với tỷ lệ lần lượt là 0,39 và 0,07 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm khi dùng tương ứng với canagliflozin và giả dược. Cắt bao được thực hiện với tỷ lệ lần lượt là 0,31 và 0,09 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm khi dùng tương ứng với canagliflozin và giả dược.

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu:

Trong các nghiên cứu lâm sàng, nhiễm khuẩn đường tiết niệu được báo cáo thường xuyên hơn đối với canagliflozin 100 mg và 300 mg (tương ứng là 5,9% so với 4,3%) so với 4,0% khi dùng giả dược. Hầu hết các trường hợp nhiễm khuẩn đều ở mức độ nhẹ đến trung bình và không gia tăng sự xuất hiện của các phản ứng nặng. Trong những nghiên cứu này, các đối tượng đáp ứng với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn trong khi tiếp tục điều trị bằng canagliflozin.

Tuy nhiên, các trường hợp nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng sau khi thuốc lưu hành bao gồm viêm bể thận và nhiễm khuẩn niệu đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng canagliflozin, thường dẫn đến việc gián đoạn điều trị.

Gãy xương:

Trong một nghiên cứu tim mạch (CANVAS) trên 4.327 đối tượng được điều trị có hoặc ít nhất hai yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, tỷ lệ ca mắc các vấn đề về gãy xương được ghi nhận là 1,6, 1,8 và 1,1 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm dùng tương ứng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, và giả dược, sự mất cân bằng gãy xương xảy ra ban đầu trong 26 tuần đầu điều trị.

Trong hai nghiên cứu dài hạn khác và trong các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường nói chung, không có sự khác biệt nào về nguy cơ gãy xương với canagliflozin so với đối chứng. Trong một nghiên cứu tim mạch thứ hai (CANVAS-R) trên 5.807 đối tượng được điều trị bị bệnh tim mạch hoặc có ít nhất hai yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, tỷ lệ ca mắc các vấn đề về gãy xương được ghi nhận là 1,1 và 1,3 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm dùng tương ứng canagliflozin và giả dược.

Trong một nghiên cứu về kết quả thận dài hạn trên 4.397 đối tượng được điều trị với bệnh đái tháo đường tuýp 2 và bệnh thận do đái tháo đường, tỷ lệ ca mắc các vấn đề về gãy xương được ghi nhận là 1,2 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm ở cả hai nhóm dùng canagliflozin 100 mg và giả dược. Trong các nghiên cứu khác về bệnh đái tháo đường tuýp 2 với canagliflozin, một nhóm bệnh nhân đái tháo đường nói chung là 7.729 người và ở những trường hợp gãy xương đã được ghi nhận, tỷ lệ ca mắc các vấn đề về gãy xương là 1,2 và 1,1 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin và đối chứng. Sau 104 tuần điều trị, canagliflozin không ảnh hưởng xấu đến mật độ xương.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Người cao tuổi: 

Trong một phân tích tổng hợp của 13 nghiên cứu có đối chứng với giả dược và đối chứng tích cực, hồ sơ an toàn của canagliflozin ở bệnh nhân cao tuổi nhìn chung phù hợp với bệnh nhân trẻ tuổi. Bệnh nhân ≥ 75 tuổi có tỷ lệ cao hơn các phản ứng phụ liên quan đến suy giảm thể tích (như chóng mặt tư thế, hạ huyết áp tư thế đứng, hạ huyết áp) với tỷ lệ mắc là 5,3, 6,1 và 2,4 biến cố trên 100 năm bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và nhóm chứng. Giảm eGFR (- 3,4 và - 4,7 mL/phút/1,73 m²) được báo cáo tương ứng với canagliflozin 100 mg và canagliflozin 300 mg, so với nhóm chứng (- 4,2 mL/phút/1,73 m). eGFR ban đầu trung bình là 62,5, 64,7 và 63,5 mL/phút/1,73 m² tương ứng đối với canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và đối chứng.

Suy thận ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 không được kiểm soát đầy đủ:

Bệnh nhân có eGFR ban đầu < 60 mL/phút/1,73 m² có tỷ lệ mắc các phản ứng phụ liên quan đến suy giảm thể tích cao hơn (ví dụ, chóng mặt tư thế, hạ huyết áp thế đứng, hạ huyết áp) với tỷ lệ mắc là 5,3; 5,1 và 3,1 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và giả dược.

Tổng tỷ lệ tăng kali huyết cao hơn ở những bệnh nhân suy thận trung bình với tỷ lệ mắc lần lượt là 4,9, 6,1 và 5,4 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và giả dược. Nói chung, mức tăng chỉ là thoáng qua và không cần điều trị.

Ở những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình, sự gia tăng creatinin huyết thanh là 9,2 Amol/L và BUN khoảng 1,0 mmol/L đã được quan sát thấy với cả hai liều canagliflozin.

Tỷ lệ mắc đối với giảm eGFR lớn hơn (> 30%) tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị, tỷ lệ là 7,3, 8,1 và 6,5 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và giả dược. Ở giá trị cuối cùng, giảm eGFR với tỷ lệ là 3,3, 2,7, 3,7 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng khi dùng canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg và giả dược.

Bệnh nhân được điều trị bằng canagliflozin bất kể eGFR ban đầu bị giảm eGFR lúc đầu ở mức trung bình. Sau đó, eGFR được duy trì hoặc tăng dần khi tiếp tục điều trị.

eGFR trung bình trở về mức ban đầu sau khi ngừng điều trị cho thấy những thay đổi huyết động có thể đóng một vai trò nào đó trong những thay đổi chức năng thận này.

Suy thận ở bệnh nhân bệnh thận đái tháo đường, bệnh đái tháo đường tuýp 2:

Trong một nghiên cứu về kết quả thận dài hạn ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh thận đái tháo đường, tỷ lệ các biến cố liên quan đến thận xảy ra thường xuyên ở cả hai nhóm nhưng ít xảy ra hơn ở nhóm canagliflozin (5,71 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm) so với nhóm giả dược (7,91 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm). Các phản ứng nặng và nghiêm trọng liên quan đến thận cũng thấp hơn ở nhóm dùng canaglifloz-in so với giả dược. Tỷ lệ mắc các biến cố liên quan đến thận thấp hơn khi dùng canagliflozin so với giả dược trên cả ba nhóm eGFR; tỷ lệ mắc các biến cố liên quan đến thận cao nhất được thấy ở nhóm eGFR 30 đến < 45 mL/phút/1,73 m² (9,47 so với 12,80 biến cố trên 100 bệnh nhân - năm tương ứng với canagliflozin so với giả dược).

Trong nghiên cứu kết quả thận dài hạn, không có sự khác biệt về kali huyết, không tăng các tác dụng phụ của tăng kali huyết và không tăng tuyệt đối (> 6,5 mEq/L) hoặc tương đối (> giới hạn trên của mức bình thường và tăng > 15% so với ban đầu) kali huyết thanh được quan sát với canagliflozin 100 mg so với giả dược.

Nhìn chung, không có sự mất cân bằng giữa các nhóm điều trị được quan sát thấy về các bất thường của phosphate, tổng thể hoặc trong cả hai nhóm eGFR (45 đến < 60 hoặc 30 đến < 45 mL/phút/1,73 m² [CrCl 45 đến < 60 hoặc 30 đến < 45 mL/phút]).

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 24 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.