Công dụng của Thuốc Silvasten

Chỉ định

Thuốc Silvasten được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Điều trị với các thuốc làm thay đổi lipid chỉ nên là một thành phần trong nhiều biện pháp can thiệp ở bệnh nhân có nguy cơ cao bị xơ vữa động mạch do tăng cholesterol huyết. Các thuốc làm thay đổi lipid nên được dùng để hỗ trợ cho chế độ ăn (hạn chế chất béo bão hòa và cholesterol) và khi đáp ứng với chế độ ăn và liệu pháp không dùng thuốc khác là không đầy đủ.

Tăng cholesterol huyết nguyên phát

Silvasten được chỉ định để làm giảm cholesterol toàn phần, lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein (Apo B), triglycerides (TG) và lipoprotein cholesterol không phải tỷ trọng cao (non-HDL-C), và tăng lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (HDL-C) ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết nguyên phát gia đình dị hợp tử hoặc không) hoặc tăng lipid huyết hỗn hợp.

Tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử (HoFH)

Silvasten được chỉ định để làm giảm cholesterol toàn phần và LDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử như là một liệu pháp hỗ trợ cho các liệu pháp hạ cholesterol khác (như phân tách LDL) hoặc nếu không có liệu pháp khác.

Giới hạn chỉ định

Không có sự gia tăng lợi ích của viên kết hợp trên tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch so với simvastatin. Viên kết hợp chưa được nghiên cứu trên rối loạn lipid huyết typ I, III, IV và V Fredrickson.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Chất ức chế HMG-CoA reductase kết hợp với thuốc điều hòa lipid khác.

Mã ATC: C10BA02 (Simvastatin và ezetimibe). 

Cholesterol huyết tương có hai nguồn gốc: Nguồn gốc ngoại sinh (hấp thu từ ruột) và nguồn gốc nội sinh (cơ thể tự tổng hợp). Silvasten là thuốc phối hợp hai chất simvastatin và ezetimibe, có tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương bằng cả hai cách ức chế sự hấp thu và sự tổng hợp.

Simvastatin

Nhóm dược lý: Chống tăng lipid huyết (nhóm chất ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin).

Mã ATC: C10AA07.

Sau khi uống, simvastatin - một lacton không có hoạt tính - bị thủy phân trong gan tạo thành dạng 3-hydroxyacid, có hoạt tính ức chế mạnh HMG-CoA reductase (3 hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reductase). Enzym này xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, là giai đoạn sớm và bước giới hạn tốc độ trong con đường sinh tổng hợp cholesterol.

Simvastatin cho thấy tác dụng giảm LDL-C ở cả bệnh nhân có nồng độ LDL-C bình thường và tăng. LDL được tạo thành từ VLDL và bị dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL có ái lực cao. Cơ chế giảm nồng độ LDL-C của simvastatin có thể liên quan đến cả sự giảm nồng độ VLDL-C và cảm ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm tổng hợp và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể khi điều trị bằng simvastatin. Ngoài ra, simvastatin cũng làm tăng vừa phải HDL-C và giảm triglycerid toàn phần trong huyết tương. Kết quả làm giảm tỷ lệ cholesterol toàn phần/ HDL-C và LDL-C/ HDL-C.

Ezetimibe

Nhóm dược lý: Nhóm thuốc điều hòa lipid khác.

Mã ATC: C10AX09.

Ezetimibe thuộc nhóm thuốc hạ lipid mới, thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol và sterol thực vật ở ruột non. Ezetimibe có hoạt tính khi dùng đường uống và có cơ chế khác các nhóm thuốc hạ lipid huyết khác (như statin, thuốc gắn acid mật (resin), dẫn xuất acid fibric, và các stanol thực vật). Phân tử mục tiêu của ezetimibe là chất vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), có vai trò trong sự hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột non.

Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, làm giảm sự vận chuyển cholesterol ở ruột non tới gan, trong khi các statin làm giảm sinh tổng hợp cholesterol ở gan, và khi dùng phối hợp, hai cơ chế khác biệt trên cho tác dụng bổ trợ trong tác động hạ lipid huyết.

Dược động học

Không có tương tác dược động học đáng kể khi phối hợp ezetimibe với simvastatin.

Viên kết hợp simvastatin và ezetimibe có dược động học tương tự với khi uống hai viên simvastatin và ezetimibe riêng lẻ.

Simvastatin

Hấp thu

Simvastatin chuyển hóa và thải trừ bước đầu qua gan mạnh, lượng chất chuyển hóa có hoạt tính 3-hydroxyacid được tìm thấy trong tuần hoàn sau khi uống một liều simvastatin chiếm ít hơn 5% liều uống.

Dược động học của chất ức chế hoạt động và tổng các chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng khi uống simvastatin ngay trước bữa ăn ít chất béo.

Phân bố

Cả simvastatin và dạng 3-hydroxyacid gắn với protein huyết tương người (95%). Nồng độ đỉnh của các chất ức chế đạt được 1,3 - 2,4 giờ sau khi uống. Khi cho chuột uống simvastatin có gắn đồng vị phóng xa, dẫn xuất gắn đồng vị phóng xạ của simvastatin đi qua được hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Simvastatin là một lacton không có hoạt tính, dễ thủy phân in vivo tạo thành dạng 3 hydroxyacid, một chất ức chế mạnh HMG-CoA reductase. Sự thủy phân diễn ra chủ yếu ở gan, tốc độ thủy phân trong huyết tương người rất chậm.

Mức độ ức chế HMG-CoA reductase được dùng làm cơ sở để đánh giá dược động học chất chuyển hóa 3-hydroxyacid (chất có hoạt tính ức chế) và của tổng các chất ức chế trong huyết tương sau khi uống simvastatin. Chất chuyển hóa chính hiện diện trong huyết tương người là 3-hydroxyacid của simvastatin và các dẫn xuất 6'-hydroxy, 6'-hydroxymethyl và 6'-examethylen của nó.

Ở người simvastatin được hấp thu tốt và trải qua chuyển hóa và thải trừ bước đầu ở gan. Sự chuyển hóa và thải trừ ở gan phụ thuộc vào tốc độ dòng máu ở gan. Gan là nơi chuyển hóa và thải trừ chính, với phần lớn thải trừ của thuốc qua mật. Do đó lượng chất có hoạt tính trong tuần hoàn hệ thống thấp.

Sau khi tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa 3-hydroxyacid, thời gian bán thải trung bình là 1,9 giờ.

Thải trừ

Simvastatin được đưa vào tế bào gan theo cơ chế chủ động bằng chất vận chuyển OATP1B1.

Ở người, sau khi uống 1 liều simvastatin đánh dấu 14C, 13% liều thải trừ qua nước tiểu và 60% qua phần trong 96 giờ. Lượng thuốc thải trừ qua phân bao gồm lượng thuốc được hấp thu thải trừ qua mật và lượng thuốc không được hấp thu. Sau khi tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa 3-hydroxyacid, trung bình chỉ có khoảng 0,3% liều tiêm được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chất ức chế.

Ezetimibe

Hấp thu

Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và kết hợp thành dạng ezetimibe glucuronid. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 - 2 giờ sau khi uống đối với ezetimibe-glucuronid, và khoảng 4 - 12 giờ sau khi uống đối với ezetimibe. Thức ăn không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe.

Phân bố

Ezetimibe và ezetimibe-glucuronid gắn kết với protein huyết tương ở tỷ lệ 99,7% và 88 ~ 92%.

Chuyển hóa

Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự kết hợp glucuronid. Ezetimibe và ezetimibe-glucuronid là các hợp chất chính được tìm thấy trong huyết tương, ezetimibe chiếm 10 - 20% và ezetimibe-glucuronid chiếm 80 - 90% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronid được thải trừ chậm khỏi huyết tương do chu trình gan ruột. Thời gian bán hủy của ezetimibe và ezetimibe-glucuronid là khoảng 22 giờ.

Thải trừ

Sau khi uống 14C-ezetimibe (20 mg), khoảng 93% ezetimibe hiện diện trong huyết tương. Sau 48 giờ, không còn tìm thấy thuốc hiện diện trong huyết tương. Khoảng 78% và 11% được tìm thấy trong phân và nước tiểu trong vòng 10 ngày.

Đối tượng đặc biệt

Trẻ em

Ezetimibe: Dược động học ezetimibe tương tự ở trẻ em 10 - 18 tuổi và người lớn. Chưa có thông tin đầy đủ về dược động học của dạng phối hợp trên trẻ em (xem thêm mục "các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc").

Người cao tuổi

Simvastatin: Trong một nghiên cứu bao gồm 16 người cao tuổi (70 - 78 tuổi) sử dụng simvastatin với liều 40mg/ ngày, mức độ ức chế HMG-CoA trung bình trong huyết tương ở người cao tuổi tăng khoảng 45% so với 18 người trong độ tuổi 18 - 30 tuổi.

Ezetimibe: Nồng độ huyết tương của ezetimibe cao hơn 2 lần ở người cao tuổi (> 65 tuổi) so với người trẻ tuổi (18 tới 45 tuổi). Tác dụng giảm LDL-C và an toàn của thuốc tương đương giữa người cao tuổi và người trẻ tuổi.

Suy gan

Ezetimibe: AUC của ezetimibe tăng ở bệnh nhân suy gan. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh từ 5 - 6). Do chưa biết ảnh hưởng của tăng AUC trên bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh từ 7 - 9) hoặc nặng (Child-Pugh > 9), không khuyến cáo sử dụng ezetimibe trên bệnh nhân này.

Suy thận

Simvastatin: Nghiên cứu dược động học trên statin khác có cùng đường thải trừ với simvastatin cho thấy với cùng liều lượng phơi nhiễm hệ thống có thể tăng lên ở bệnh nhân suy thận nặng.

Ezetimibe: Ở bệnh nhân suy thận nặng (ClCr < 30ml/phút/1,73m²) AUC tăng 1,5 lần so với người khỏe mạnh. Sự tăng này không có ý nghĩa lâm sàng. Không cần chỉnh liều ezetimibe.

Ở bệnh nhân ghép thận và sử dụng nhiều thuốc, bao gồm cả cyclosporin, phơi nhiễm với ezetimibe tăng 12 lần.

Giới tính

Ezetimibe: Nồng độ huyết tương ở phụ nữ hơi cao hơn nam giới (khoảng 20%). Hiệu quả giảm LDL-C và an toàn của thuốc tương đương giữa nam và nữ. Không cần chỉnh liều theo giới tính.

Đa hình kiểu gen

Simvastatin: Ở người có kiểu gen SLCO1B1 c.521T > C, OATP1B1 có hoạt tính thấp hơn. Phơi nhiễm trung bình của chất chuyển hóa có hoạt tính chính, acid simvastatin là 120% ở người có alen C dị hợp tử (CT) và 221% ở người có alen C đồng hợp tử (CC) so với người có kiểu gen thường gặp nhất (TT). Alen C có tần suất 18% ở dân số châu Âu. Ở người đa hình kiểu gen SLCO1B1 có nguy cơ tăng phơi nhiễm hệ thống với simvastatin, có thể gây tăng nguy cơ tiêu cơ vân.

Cách dùng Thuốc Silvasten

Cách dùng

Silvasten được sử dụng đường uống, một lần mỗi ngày vào buổi tối, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Không được bỏ viên thuốc.

Bệnh nhân nên theo một chế độ ăn ít cholesterol khi bắt đầu sử dụng thuốc và tiếp tục theo chế độ ăn uống này trong suốt thời gian điều trị.

Liều dùng

Người lớn

Liều dùng thông thường là 1 viên/ngày.

Liều dùng simvastatin nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân dựa trên mức độ lipid huyết tương. Nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần và phải theo dõi phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là phản ứng có hại đối với hệ cơ.

Liều khởi đầu simvastatin thường là 10mg hoặc 20mg/ngày, tăng liều sau 4 tuần nếu cần thiết, liều tối đa là 80mg/ngày. Do nguy cơ tác dụng không mong muốn, liều tối đa 40mg chỉ sử dụng khi thật cần thiết và dưới sự theo dõi của các bác sĩ chuyên khoa.

Viên Silvasten là dạng viên kết hợp chứa simvastatin 20mg ezetimibe 10mg, được sử dụng để thay thế viên simvastatin 20mg và ezetimibe 10mg riêng lẻ hoặc được dùng để phối hợp thêm ezetimibe khi điều trị bằng simvastatin 20mg không đạt được mục tiêu điều trị. Silvasten không thích hợp với chỉ định điều trị với liều lượng khác.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này.

Trẻ em

Khởi đầu điều trị nên được tiến hành dưới sự theo dõi của bác sỹ chuyên khoa.

Trẻ em > 10 tuổi (tình trạng dậy thì: Bé trai có chỉ số tanner > II và bé gái ít nhất 1 năm sau khi có kinh nguyệt)

Thông tin lâm sàng trên trẻ em (10 - 17 tuổi) còn giới hạn. Liều simvastatin nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân, liều khởi đầu thường là 10mg/ngày, tối đa là 40mg/ ngày.

Trẻ em < 10 tuổi

Không khuyến cáo sử dụng Silvasten trên trẻ em < 10 tuổi do chưa đầy đủ dữ liệu về an toàn và hiệu quả. Kinh nghiệm trên trẻ em trước khi dậy thì còn hạn chế.

Bệnh nhân suy gan

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child Pugh 5 - 6). Không khuyến cáo sử dụng Silvasten trên bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh 7 - 9) và nặng (chỉ số Child-Pugh > 9). Chống chỉ định cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không rõ nguyên nhân.

Bệnh nhân suy thận

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (mức lọc cầu thận > 60ml/phút/1,73m²). Ở bệnh nhân suy thận mạn và có mức lọc cầu thận < 60ml/phút/1,73m², liều Silvasten khuyến cáo là 1 viên/ ngày uống 1 lần vào buổi tối. Thận trọng khi sử dụng liều cao hơn.

Dùng chung với amiodaron, amlodipin, ranolazin: Không nên dùng quá 20mg simvastatin/ngày.

Dùng đồng thời verapamil, diltiazem, dronedaron: Chống chỉ định.

Dùng đồng thời lomitapid: Không dùng simvastatin quá 40mg khi phối hợp cùng với lomitapid.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Silvasten 

Trong trường hợp quá liều, điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Sử dụng đồng thời ezetimibe (1000mg/kg) và simvastatin (1000mg/kg) được dung nạp tốt trong nghiên cứu độc tính cấp khi uống ở chuột cống và chuột nhắt. Không thấy có dấu hiệu độc tính lâm sàng trên động vật nghiên cứu. LD50 dự đoán cho cả hai loài chuột là simvastatin > 1000mg/kg, ezetimibe > 1000mg/kg.

Simvastatin 

Chỉ có một vài ca quá liều được báo cáo. Liều cao nhất được dùng là 3,6g. Tất cả bệnh nhân phục hồi mà không bị di chứng nào.

Ezetimibe

Trong nghiên cứu lâm sàng sử dụng ezetimibe 50mg/ngày trên 15 người khỏe mạnh trong 14 ngày, hoặc 40mg/ngày trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol huyết trong vòng 56 ngày, thuốc được dung nạp tốt.

Một vài trường hợp quá liều ezetimibe đã được báo cáo, hầu hết không có tác dụng không mong muốn. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo không nghiêm trọng. Khi quá liều, bệnh nhân nên được điều trị triệu chứng và áp dụng các biện pháp hỗ trợ khi cần thiết.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Silvasten, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Tác dụng không mong muốn của viên phối hợp cao hơn so với placebo.

Thường gặp (1/100 < ADR < 1/10)

• Sinh hóa: Tăng ALT hoặc AST, tăng CK huyết.

Ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100)

• Sinh hóa: Tăng bilirubin huyết, tăng acid uric huyết, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng INR, protein niệu, giảm cân.
• Thần kinh: Chóng mặt, đau đầu.
• Tiêu hóa: Đau bụng, khó chịu ở bụng, đau bụng trên, chứng khó tiêu, đầy hơi, buồn nôn, nôn.
• Da và mô dưới da: Phát ban, ngứa.
• Cơ xương khớp: Đau khớp, co cơ, yếu cơ, khó chịu cơ vân, đau cổ, đau tứ chi.
• Toàn thân: Suy nhược, mệt mỏi, phù ngoại biên.
• Tâm thần: Rối loạn giấc ngủ.
• Tác dụng không mong muốn của viên phối hợp cao hơn so với statin đơn trị.

Thường gặp (1/100 < ADR < 1/10)

• Sinh hóa: Tăng ALT hoặc AST.
• Cơ xương khớp: Đau cơ.

Ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100)

• Sinh hóa: Tăng bilirubin huyết; tăng CK huyết, tăng gamma-glutamyltransferase.
• Thần kinh: Đau đầu, dị cảm.
• Tiêu hóa: Chướng bụng, tiêu chảy, khô miệng, khó tiêu, đầy hơi, trào ngược dạ dày thực quản, nôn.
• Da và mô dưới da: Ngứa, phát ban, mày đay.
• Cơ xương khớp: Đau khớp, đau lưng, co cơ, yếu cơ, đau cơ vân, đau tứ chi.
• Toàn thân: Suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù ngoại biên.
• Tâm thần: Mất ngủ.

Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường

• Máu và bạch huyết: Giảm tiểu cầu, thiếu máu.
• Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, suy giảm trí nhớ.
• Hô hấp: Ho, khó thở, bệnh phổi kẽ.
• Tiêu hóa: Táo bón, viêm tụy, viêm dạ dày.
• Da và mô dưới da: Rụng tóc, hồng ban đa dạng, các phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban, mày đay, phản ứng phản vệ, phù mạch.
• Cơ xương khớp: Chuột rút, bệnh cơ (bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vân có hoặc không kèm theo suy thận cấp, bệnh gân, đôi khi biến chứng đứt gân, bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM).
• Chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm ngon miệng.
• Mạch máu: Cơn nóng bừng, tăng huyết áp.
• Toàn thân: Đau.
• Gan-mật: Viêm gan/vàng da, su y gan gây tử vong và không gây tử vong, sỏi mật, viêm túi mật.
• Hệ sinh sản và ngực: Rối loạn chức năng cương dương.
• Tâm thần: Trầm cảm, mất ngủ.
• Sinh hóa: Tăng phosphatase kiềm, bất thường chức năng gan.

Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn bao gồm một vài biểu hiện sau: Phù mạch, hội chứng giống lupus, đau đa cơ dạng thấp, viêm đa cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, tăng tốc độ lắng hồng cầu, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi.

Đã có một số báo cáo hiếm gặp suy giảm nhận thức (ví dụ: Mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Suy giảm nhận thức đã được báo cáo với tất cả các statin. Thường không nghiêm trọng, và có khả năng hồi phục dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đổi (từ 1 ngày đến nhiều năm) và khả năng phục hồi triệu chứng khác nhau (trung bình 3 tuần).

Tăng HbA1c và glucose huyết lúc đói đã được báo cáo với statin bao gồm cả simvastatin.

Ngoài ra những tác dụng không mong muốn sau cũng được báo cáo với một vài statin:

• Rối loạn giấc ngủ, bao gồm ác mộng.
• Rối loạn chức năng tình dục.
• Đái tháo đường: Tần suất phụ thuộc vào có yếu tố nguy cơ hay không (glucose huyết lúc đói >5,6mmol/l, BMI > 30kg/m², tăng triglycerid, có tiền sử tăng huyết áp).

Thuốc có thể gây ra các tác dụng không mong muốn khác. Cần theo dõi chặt chẽ và khuyến cáo bệnh nhân thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Mang thai, Suy gan, Dị ứng thuốc

Lưu ý khi sử dụng

Độ tuổi sử dụng: Trên 18 tuổi

• Phụ nữ có thai
• Suy gan
• Phụ nữ cho con bú

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.