Công dụng của Thuốc Stalevo

Chỉ định

Thuốc Stalevo® được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Điều trị bệnh nhân bị bệnh Parkinson và có những biến động về vận động vào cuối liều dùng mà không ổn định được khi điều trị bằng levodopa/chất ức chế dopa decarboxylase (DDC).

Dược lực học

Theo hiểu biết hiện nay, các triệu chứng của bệnh Parkinson liên quan đến sự giảm dopamine ở thể vân. Dopamine không đi qua hàng rào máu - não. Levodopa – tiền chất của dopamine, đi qua hàng rào máu não và làm giảm các triệu chứng của bệnh. Vì levodopa được chuyển hóa mạnh ở ngoại biên, chỉ có một phần nhỏ liều dùng đến được hệ thần kinh trung ương khi levodopa được dùng mà không có các chất ức chế enzyme chuyển hóa.

Carbidopa và benserazide là những chất ức chế DDC ngoại biên làm giảm sự chuyển hóa levodopa thành dopamine ở ngoại biên, dẫn đến làm tăng lượng levodopa ở não. Khi sự khử carboxyl của levodopa bị giảm khi dùng phối hợp với chất ức chế DDC, có thể dùng liều levodopa thấp hơn và tỷ lệ bị phản ứng bất lợi như buồn nôn giảm đi.

Do sự ức chế khử carboxyl bởi chất ức chế DDC, COMT trở thành đường chuyển hóa chính ở ngoại biên xúc tác cho sự biến đổi levodopa thành 3 - O - methyldopa (3 - OMD) là một chất chuyển hóa có khả năng gây hại. Entacapone là một chất ức chế COMT chủ yếu tác động ở ngoại biên, đặc hiệu, có tính thuận nghịch, được thiết kế để dùng phối hợp với levodopa. Entacapone làm chậm sự thanh thải levodopa từ dòng máu dẫn đến làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) trong biểu đồ dược động học của levodopa. Kết quả là đáp ứng lâm sàng đối với mỗi liều levodopa tăng lên và kéo dài.

Bằng chứng về hiệu quả điều trị của Stalevo dựa trên 2 nghiên cứu mù đôi phase III, trong đó 376 bệnh nhân bị bệnh Parkinson có những biến động về vận động vào cuối liều dùng được dùng entacapone hoặc giả dược cùng với mỗi liều levodopa/chất ức chế DDC. Thời gian “bật” hàng ngày có dùng hoặc không dùng entacapone đã được ghi chép trong sổ theo dõi ở nhà của bệnh nhân. Trong nghiên cứu đầu tiên, entacapone làm tăng thời gian “bật” hàng ngày trung bình là 1 giờ 20 phút (1 giờ 56 phút, khoảng tin cậy CI 95% 45 phút) so với mức ban đầu. Điều này tương ứng với tăng 8,3% về tỷ lệ thời gian “bật” hàng ngày. Tương ứng, sự giảm thời gian “tắt” hàng ngày là 24% ở nhóm entacapone và 0% ở nhóm giả dược. Trong nghiên cứu thứ hai, tỷ lệ thời gian “bật” trung bình hàng ngày tăng 4,5% (7,97%, khoảng tin cậy CI 95% 0,93%) so với mức ban đầu. Điều này được xem là tăng trung bình 35 phút về thời gian “bật” hàng ngày. Tương ứng, thời gian “tắt” hàng ngày giảm 18% đối với entacapone và 5% đối với giả dược. Vì tác dụng của viên nén Stalevo tương đương với viên nén entacapone 200 mg được dùng phối hợp với các chế phẩm carbidopa/levodopa dạng phóng thích chuẩn có trên thị trường ở các liều tương ứng, những kết quả này cũng có thể áp dụng để mô tả hiệu quả của Stalevo.

Dược động học

Đặc tính chung của hoạt chất

Hấp thu/phân bố

Có sự thay đổi đáng kể trên từng bệnh nhân và giữa các bệnh nhân về sự hấp thu levodopa, carbidopa và entacapone. Cả levodopa và entacapone được hấp thu và thải trừ nhanh chóng. Carbidopa được hấp thu và thải trừ hơi chậm hơn levodopa. Khi được dùng riêng rẽ không có 2 hoạt chất khác, sinh khả dụng của levodopa là 15 - 33%, của carbidopa là 40 - 70% và của entacapone là 35% sau một liều uống 200 mg. Bữa ăn giàu acid amin trung tính có thể làm chậm và làm giảm sự hấp thu levodopa. Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu entacapone. Thể tích phân bố của cả levodopa (Vd 0,36 - 1,6 lít/kg) và entacapone (vdss 0,27 lít/kg) thấp vừa phải; chưa có dữ liệu đối với carbidopa.

Levodopa gắn kết với protein huyết tương chỉ với lượng ít (khoảng 10 - 30%), trong khi carbidopa gắn kết khoảng 36% và entacapone gắn kết mạnh (khoảng 98%), chủ yếu là với albumin huyết thanh. Ở nồng độ điều trị, entacapone không thay thế chỗ của các hoạt chất gắn kết mạnh khác (ví dụ warfarin, acid salicylic, phenylbutazone hoặc diazepam), cũng không bị thay thế chỗ đến bất kỳ mức độ đáng kể nào bởi bất kỳ chất nào trong số này ở nồng độ điều trị hoặc cao hơn.

Chuyển hóa và thải trừ

Levodopa được chuyển hóa mạnh thành các chất chuyển hóa khác nhau, sự khử carboxyl bởi dopa decarboxylase (DDC) và O - methyl hóa bởi catechol - O - methyltranferase (COMT) là những đường quan trọng nhất.

Carbidopa được chuyển hóa thành 2 chất chuyển hóa chính được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng các hợp chất glucuronide và dạng không liên hợp. Carbidopa dạng không đổi chiếm 30% tổng lượng bài tiết trong nước tiểu.

Entacapone hầu như được chuyển hóa hoàn toàn trước khi được bài tiết qua nước tiểu (10 - 20%) và qua mật/phân (80 - 90%). Đường chuyển hóa chính là glucuronide hóa entacapone và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là cis - isomer chiếm khoảng 5% tổng lượng trong huyết tương.

Độ thanh thải toàn phần của levodopa ở mức 0,55 - 1,38 lít/kg/giờ và của entacapone ở mức 0,70 lít/kg/giờ. Thời gian bán thải (t1/2) là 0,6 - 1,3 giờ đối với levodopa, 2 - 3 giờ đối với carbidopa và 0,4 - 0,7 giờ đối với entacapone khi mỗi thuốc được dùng riêng lẻ.

Do thời gian bán thải ngắn, không có sự tích lũy thực sự của levodopa hoặc entacapone khi dùng lặp lại.

Dữ liệu từ các nghiên cứu in vitro sử dụng các chế phẩm ở microsome (tiểu thể) gan người cho thấy là entacapone ức chế cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4 μm). Entacapone cho thấy ức chế yếu hoặc không ức chế các loại isoenzyme P450 khác (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A và CYP2C19).

Đặc điểm ở bệnh nhân

Người cao tuổi

Ở bệnh nhân cao tuổi dùng levodopa không có carbidopa và entacapone, sự hấp thu nhiều hơn và thải trừ chậm hơn so với bệnh nhân trẻ. Tuy nhiên, khi phối hợp với carbidopa, sự hấp thu levodopa giống nhau ở cả bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ, mặc dù diện tích dưới đường cong (AUC) vẫn cao hơn 1,5 lần ở người cao tuổi do hoạt tính của DDC bị giảm và độ thanh thải thì thấp hơn do tuổi tác. Không có sự khác biệt đáng kể về AUC của carbidopa hoặc entacapone giữa người trẻ hơn (45 - 64 tuổi) và người cao tuổi (65 - 75 tuổi).

Giới tính

Sinh khả dụng của levodopa cao hơn đáng kể ở phụ nữ so với nam giới. Trong các nghiên cứu về dược động học đối với Stalevo, sinh khả dụng của levodopa cao hơn ở phụ nữ so với nam giới, chủ yếu là do sự khác biệt về thể trọng, trong khi không có sự khác biệt về giới tính đối với carbidopa và entacapone.

Cách dùng Thuốc Stalevo

Cách dùng

Thuốc Stalevo được dùng đường uống.

Mỗi viên được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Mỗi viên chứa một liều điều trị và chỉ nên uống nguyên viên.

Liều dùng

Liều dùng tối ưu hàng ngày phải được xác định bằng cách chuẩn độ levodopa cẩn thận ở mỗi bệnh nhân. 

Liều dùng hàng ngày tốt nhất nên được tối ưu hóa bằng cách sử dụng một trong bốn hàm lượng viên nén hiện có (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg hoặc 200/50/200 mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Chỉ dùng một viên Stalevo mỗi liều dùng. 

Những bệnh nhân dùng dưới 70 - 100 mg carbidopa/ngày có nhiều khả năng bị buồn nôn và nôn. Trong khi chưa có nhiều kinh nghiệm với tổng liều dùng trên 200 mg carbidopa/ngày, liều tối đa được khuyến cáo của entacapone là 2000 mg/ngày và do đó liều stalevo tối đa đối với các hàm lượng Stalevo 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg và 150/37,5/200 mg là 10 viên/ngày (tương đương với 375 mg carbidopa/ngày). Tổng liều levodopa tối đa hàng ngày được dùng dưới dạng stalevo không được vượt quá 1500 mg.

Khởi đầu điều trị bằng Stalevo

Chuyển sang Stalevo ở những bệnh nhân hiện không điều trị với entacapone: Ngừng những chất ức chế monoamine oxidase (MAO) không chọn lọc ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng stalevo. Có thể dùng đồng thời stalevo với liều khuyến cáo của nhà sản xuất của các chất ức chế MAO có chọn lọc đối với MAO type B (ví dụ selegiline hcl).

Bắt đầu dùng Stalevo với liều tương ứng với liều hiện đang điều trị ở một số bệnh nhân bị bệnh Parkinson và có những biến động về vận động vào cuối liều dùng mà không ổn định được khi đang điều trị bằng levodopa/chất ức chế DDC dạng phóng thích chuẩn. Không khuyến cáo chuyển trực tiếp từ levodopa/chất ức chế DDC sang stalevo đối với những bệnh nhân bị rối loạn vận động hoặc dùng liều levodopa trên 800 mg/ngày mà nên dùng entacapone như một thuốc riêng biệt và chỉnh liều levodopa nếu cần, trước khi chuyển sang stalevo.

Entacapone làm tăng tác dụng của levodopa, phải giảm liều levodopa 10 - 30% trong vòng một số ngày đến vài tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị bằng stalevo, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị rối loạn vận động. Có thể giảm liều levodopa hàng ngày bằng cách tăng khoảng cách liều dùng và/hoặc giảm lượng levodopa mỗi liều tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Nếu dùng phối hợp các sản phẩm levodopa khác cùng với viên nén stalevo, nên theo khuyến cáo về liều dùng tối đa.

Nếu ngừng điều trị bằng stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) và chuyển bệnh nhân sang điều trị bằng levodopa/chất ức chế DDC không có entacapone, cần điều chỉnh liều của các thuốc khác điều trị hội chứng Parkinson, đặc biệt là levodopa, để đạt được nồng độ đủ để kiểm soát được các triệu chứng của hội chứng Parkinson.

Trẻ em và thiếu niên

Stalevo không được khuyến cáo dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi do thiếu các dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều Stalevo ở bệnh nhân cao tuổi.

Suy gan

Khuyến cáo thận trọng khi dùng Stalevo cho những bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình. Có thể cần phải giảm liều.

Suy thận

Suy thận không ảnh hưởng đến dược động học của entacapone. Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của levodopa và carbidopa trên những bệnh nhân suy thận, vì vậy cần thận trọng khi dùng stalevo cho bệnh nhân bị suy thận nặng bao gồm cả những người đang điều trị thẩm phân máu.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Khi sử dụng levodopa ít nhất là 10.000 mg và liều entacapone ít nhất là 40.000 mg.

Triệu chứng

Kích động, trạng thái lú lẫn, hôn mê, nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất, hô hấp kiểu Cheyne - Stokes, đổi màu da, lưỡi, kết mạc và nước tiểu có màu bất thường. 

Xử trí

Bệnh nhân nhập viện, rửa dạ dày, dùng các liều than hoạt lặp lại theo thời gian. Theo dõi cẩn thận các hệ hô hấp, tuần hoàn và thận.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Stalevo, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR). 

Thường gặp 

• Thiếu máu, giảm cân, giảm ngon miệng.

• Trầm cảm, ảo giác, lú lẫn, có giấc mơ bất thường, lo âu, mất ngủ.

• Loạn vận động, trầm trọng thêm bệnh Parkinson (ví dụ: Chậm vận động), run, và hiện tượng bật - tắt, loạn trương lực cơ, sa sút tinh thần (ví dụ như giảm trí nhớ, mất trí nhớ), buồn ngủ, chóng mặt, mờ mắt.

• Các biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ khác ngoài nhồi máu cơ tim (vi dụ đau thắt ngực), rối loạn nhịp tim. Hạ huyết áp tư thế, tăng huyết áp, khó thở, tiêu chảy, nôn mửa, táo bón, khó tiêu, đau bụng, khó chịu, khô miệng, phát ban, tăng tiết mồ hôi.

• Đau cơ, cơ xương, và mô liên kết, co thắt cơ, đau khớp, sắc niệu, đau ngực, phù ngoại biên, té ngã, thay đổi mất cân bằng dáng đi, suy nhược, mệt mỏi.

• Rối loạn kiểm soát xung động: Cờ bạc bệnh lý, tăng ham muốn tình dục, hoạt động tình dục quá mức, chi tiêu hoặc mua hàng một cách bốc đồng, ăn uống chè chén quá độ và không kiểm soát có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với chất đồng vận dopamine và/hoặc các phương pháp trị liệu bằng thuốc dopaminergic chứa levodopa kể cả Stalevo, việc dùng phối hợp entacapone với levodopa có liên quan đến một số trường hợp riêng lẻ có buồn ngủ ban ngày quá mức và các cơn ngủ khởi phát đột ngột.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Glôcôm góc đóng nguyên phát, Suy gan, Dị ứng thuốc, Hội chứng ác tính do thuốc an thần, Hội chứng tiêu cơ vân cấp

Lưu ý khi sử dụng

• Phụ nữ có thai
• Phụ nữ cho con bú
• Suy gan thận

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.