Công dụng của Thuốc Tivogg 5mg

Chỉ định

Thuốc Tivogg chỉ định trong các trường hợp sau:

• Dự phòng tắc mạch ở bệnh nhân bị bệnh thấp tim và rung nhĩ.
• Dự phòng sau khi phẫu thuật gắn van tim nhân tạo.
• Dự phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi.
• Chỉ định trong cơn thiếu máu não thoáng qua.

Dược lực học

Mã ATC: B01AA03.
Nhóm dược lý: Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K.

Warfarin natri là thuốc chống đông máu nhóm coumarin, tác dụng gián tiếp, dễ tan trong nước, do vậy có thể dùng tiêm hoặc uống. Warfarin ngăn cản tổng hợp một số yếu tố đông máu ở gan gồm có yếu tố II (prothrombin), VII (proconvertin), IX (yếu tố Christmas hoặc thành phần thromboplastin huyết tương) và X (yếu tố Stuart- Prower) bằng cách ức chế tổng hợp vitamin K khử, là một chất cần thiết để gamma-carboxyl hóa một số phần còn lại của acid glutamic trong protein tiền thân của các yếu tố đông máu đó.

Không có vitamin K khử, sự carboxyl hóa các phần còn lại của acid glutamic của các yếu tố đông máu II, VII, IX và X không diễn ra và các protein này không thể trở thành các yếu tố đông máu có hoạt tính.

Warfarin cũng ức chế các protein C và S chống đông máu. Không giống heparin, warfarin không có tác dụng chống đông máu in vitro.

Sau khi bắt đầu điều trị bằng warfarin, nồng độ trong máu của yếu tố VII hoạt động (thời gian bán thải trong huyết tương 4 - 7 giờ) bị ức chế đầu tiên, tiếp theo là yếu tố IX (thời gian bán thải trong huyết tương 20 - 24 giờ) và X (thời gian bán thải trong huyết tương 48 - 72 giờ) và cuối cùng là yếu tố II (thời gian bán thải trong huyết tương 60 giờ hoặc lâu hơn).

Khi ngừng điều trị warfarin hoặc uống vitamin Kị, nồng độ trong máu của các yếu tố đông máu hoạt động phụ thuộc vitamin K trở lại nồng độ trước khi điều trị. Warfarin ngăn cản hình thành cục máu đông khi có ứ trệ và có thể ngăn cục máu đông lan rộng.

Thuốc không có tác dụng trực tiếp trên cục máu đông đã hình thành và không có hoặc có rất ít tác dụng đến bệnh sinh của cục huyết khối động mạch do tương tác giữa tiểu cầu và thành mạch bất thường.

Vì warfarin tác động đến tổng hợp các yếu tố đông máu liên quan đến cả hai hệ thống đông máu nội và ngoại sinh, nên thuốc kéo dài thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin được hoạt hóa từng phần (aPTT).

Dược động học

Warfarin là hỗn hợp racemic của hai đồng phân R-warfarin và S-warfarin, trong đó đồng phân S-warfarin có tác dụng chống đông mạnh gấp 2,5 lần so với đồng phân R-warfarin
nhưng bị thải trừ nhanh hơn.

Hấp thu

Warfarin natri hấp thu nhanh và rất nhiều ở đường tiêu hóa, nhưng tỷ lệ hấp thu thay đổi rất nhiều giữa các cá thể. Hấp thu warfarin uống phụ thuộc vào tốc độ hòa tan. Tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc có thể thay đổi giữa các viên nén bán trên thị trường.

Thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu, nhưng không làm giảm mức độ hấp thu. Warfarin cũng hấp thu qua da và nhiễm độc nặng đã xảy ra khi tiếp xúc nhiều lần với thuốc diệt chuột chứa warfarin.

Nồng độ đỉnh warfarin trong huyết tương đạt được trong vòng 4 giờ, ở người khỏe mạnh, nồng độ đỉnh đạt được 90 phút sau khi uống.

Tuy nhiên, nồng độ warfarin trong huyết tương không nhất thiết liên quan đến tác dụng chống huyết khối và không giúp ích gì trong điều chỉnh liều lượng chống đông máu.

Nếu tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh có thể đạt được sớm hơn khi uống. Tuy nhiên, tiêm tĩnh mạch warfarin không làm tăng thêm tác dụng chống đông hoặc tác dụng sớm hơn.

Sau khi uống đủ liều warfarin, thuốc tác dụng sớm đến tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (trong vòng 24 giờ) làm giảm các yếu tố này trước khi thuốc có tác dụng điều trị rõ ràng. Tác dụng chống huyết khối có thể chưa có cho tới 2 - 7 ngày sau khi bắt đầu liệu pháp warfarin.

Tương tự như vậy, khi ngừng warfarin, có một thời gian tiềm tàng cho tới khi nồng độ trong máu của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K trở lại bình thường. Warfarin uống, tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch đều bắt đầu tác dụng chống huyết khối giống nhau. Liều warfarin cho vượt quá liều cần thiết để tác động đến tổng hợp yếu tố IX và X không làm tác dụng nhanh hơn nhưng có thể kéo dài thời gian tác dụng sau khi ngừng thuốc.

Phân bố

Không có sự khác biệt về thể tích phân bố biểu kiến của dung dịch warfarin khi dùng đường tiêm tĩnh mạch và đường uống. Thể tích phân bố của warfarin thấp khoảng 0,14 kg. Giai đoạn phân bố kéo dài 6 - 12 giờ có thể phân biệt được sau khi dùng dung dịch warfarin tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc dùng đường uống.

Thể tích phân bố của R-warfarin và S-warfarin được dự đoán là giống nhau và giống như hỗn hợp racemic. 99% warfarin gắn vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin.

Nghiên cứu trên động vật cho thấy ngoài gan, thuốc được phân bố vào phổi, lách và thận. Warfarin qua nhau thai và nồng độ thuốc trong huyết tương bào thai có thể bằng nồng độ thuốc trong huyết tương mẹ.

Ở người, số liệu nghiên cứu còn ít, và cho thấy thuốc không phân bố vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Warfarin được thải trừ hầu như hoàn toàn dưới dạng chất chuyển hóa. Warfarin natri được chuyển hóa chọn lọc quang học bởi các enzym microsom gan (cytochrom P450) thành chất chuyển hóa hydroxyl không có hoạt tính (con đường chủ yếu) và bởi reductase thành chất chuyển hóa khử (warfarin alcol).

Chất chuyển hóa warfarin alcol có hoạt tính chống đông thấp nhất. Các chất chuyển hóa chủ yếu được thải trừ qua nước tiểu; và một phần nhỏ qua mật. Các chất chuyển hóa đã được xác định của warfarin bao gồm dehydrowarfarin, hai alcol đồng phân quang học, 4- 6- 7- 8- và 10-hydroxywarfarin.

Các isozym cytochrom P450 tham gia vào sự chuyển hóa của warfarin gồm 2C9, 2019, 2C8, 1A2, và 3A4. Trong đó 2C9 là dạng cytochrom P450 ở gan người chính làm thay đổi tác dụng chống đông in vivo của warfarin. Mức độ hoạt tính của CYP2C9 phụ thuộc vào di truyền và thay đổi tùy theo từng người. Người bệnh đồng hợp tử với alen CYP2C9*1 (khoảng 80% người da trắng) có hoạt tính enzym bình thường (nghĩa là người có chuyển hóa mạnh) và các phác đồ điều trị chuẩn phù hợp với loại người này.

Khoảng 11 hoặc 7% người da trắng có alen CYP2c9*2 thuộc loại người có chuyển hóa trung gian hoặc có alen CYP2C9*3 thuộc loại người có chuyển hóa warfarin kém.

Thanh thải của S-warfarin, một dạng thuốc có tác dụng mạnh, bị giảm ở các đối tượng này. Do đó, những người bệnh này có tăng nguy cơ chảy máu và chống đông máu quá mức (nghĩa là INR vượt 3) và đòi hỏi phải dùng warfarin liều thấp hơn, đặc biệt khi bắt đầu điều trị. Alen CYP2C9+2 và CYP2C9+3 làm giảm chuyển hóa của warfarin khoảng 30 - 50 và 90%, tương ứng.

Thải trừ

Thời gian bán thải của warfarin sau khi dùng liều đơn là khoảng 1 tuần; tuy nhiên, khoảng thời gian bán thải có hiệu quả là 20 - 60 giờ, trung bình khoảng 40 giờ.

Độ thanh thải của R-warfarin nói chung bằng một nửa so với S-warfarin, do đó, vì thể tích phân bố của 2 đồng phân giống nhau, thời gian bán thải của R-warfarin dài hơn so với Swarfarin.

Thời gian bán thải của R-warfarin trong khoảng 37 - 89 giờ, trong khi của Swarfarin là trong khoảng 21 - 43 giờ. Nghiên cứu với thuốc đánh dấu đồng vị phóng xạ cho thấy đến 92% liều dùng đường uống được tìm thấy trong nước tiểu.

Một lượng rất nhỏ warfarin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Dạng được thải trừ qua nước tiểu là các chất chuyển hóa.

Cách dùng Thuốc Tivogg 5mg

Cách dùng

Thuốc Tivogg 5mg dùng qua đường uống. Hàng ngày phải uống thuốc đúng giờ quy định, ngày uống một lần và nên uống vào buổi chiều để có thể thay đổi liều lượng càng sớm càng tốt sau khi có kết quả INR.

Liều dùng

Người lớn và người cao tuổi

Liều khởi đầu thường dùng của warfarin là 10 mg/ngày trong 2 ngày, nhưng liều dùng này nên được điều chỉnh dựa trên yêu cầu của từng bệnh nhân. Chỉ số prothrombin nên được xác định trước khi điều trị với warfarin.

Liều duy trì hàng ngày của warfarin thường dùng là từ 3 - 9 mg, dùng cùng một thời điểm mỗi ngày. Liều duy trì chính xác cho từng bệnh nhân phụ thuộc vào thời gian prothrombin hoặc các xét nghiệm máu thích hợp khác.

Liều duy trì được bỏ qua nếu thời gian prothrombin kéo dài quá mức. Một khi liều duy trì đã ổn định trong khoảng điều trị, thường hiếm khi cần phải điều chỉnh liều duy trì.

Trong trường hợp cấp cứu, điều trị chống đông nên được khởi đầu với phối hợp heparin và warfarin. Trong trường hợp ít khẩn cấp hơn, như ở bệnh nhân bị hoặc có nguy cơ đặc biệt bị huyết khối, điều trị chống đông có thể được khởi đầu với warfarin đơn trị.

Dùng chung warfarin với heparin ảnh hưởng đến kết quả các xét nghiệm kiểm soát và nên ngừng heparin ít nhất 6 giờ trước khi thực hiện xét nghiệm đầu tiên.

Việc kiểm soát điều trị được thiết lập bằng cách theo dõi INR thường xuyên và sau đó điều chỉnh liều duy trì của warfarin dựa trên kết quả thu được.

Trẻ em: Chưa có thông tin về sử dụng thuốc trên trẻ em.

Làm gì khi quá liều?

Xử trí quá liều trong khi điều trị warfarin, phải dựa vào thời gian bán thải của từng biệt dược, chỉ định (đặc biệt trường hợp van tim cơ học, tránh điều trị nhanh quá) và các đặc điểm riêng của người bệnh (tuổi, nguy cơ chảy máu...). Các biện pháp xử lý phải từ từ để tránh gây nguy cơ huyết khối.

Xử lý phụ thuộc vào INR và các dấu hiệu chảy máu nếu có:

Nếu INR trên vùng điều trị nhưng dưới 5 và nếu người bệnh không xuất huyết hoặc không cần phải can thiệp nhanh trước khi phẫu thuật:

• Bỏ liều sau. Ngay khi INR mong muốn đạt được, cho lại warfarin với liều thấp hơn.
• Nếu INR rất gần với INR mong muốn, giảm trực tiếp liều hàng ngày, không bỏ thuốc.

Nếu INR > 5 nhưng < 9 và người bệnh không có biểu hiện xuất huyết ngoài rất ít (chảy máu lợi, mũi do kích thích):

• Nếu không có yếu tố nguy cơ chảy máu, bỏ 1 hoặc 2 lần uống thuốc, đo INR nhiều lần hơn và cho uống lại với liều thấp hơn ngay khi đạt được INR mong muốn.
• Nhưng nếu người bệnh có các nguy cơ xuất huyết khác, bỏ 1 lần thuốc và cho vitamin K: Hoặc uống 1 - 2,5 mg hoặc truyền tĩnh mạch chậm 0,5 -1 mg trong 1 giờ.

Nếu INR > 9, không xuất huyết, bỏ 1 lần thuốc và cho vitamin K:

• Hoặc cho uống 3 - 5 mg hoặc cho truyền tĩnh mạch chậm trong 1 giờ, như vậy cho phép làm giảm INR trong 24 - 48 giờ, sau đó cho lại warfarin với liều thấp hơn.
• Theo dõi thường xuyên INR và nếu cần cho lại vitamin K.

Nếu cần phải điều trị nhanh trong trường hợp xuất huyết nặng hoặc quá liều nặng warfarin (thí dụ INR > 20), tiêm tĩnh mạch chậm vitamin K một liều 10 mg, kết hợp tùy theo tính chất cấp cứu với huyết tương tươi đông lạnh hoặc với dung dịch đậm đặc yếu tố phụ thuộc vitamin K (Kaskadil). Vitamin K có thể cho lặp lại cách nhau 12 giờ.

Sau điều trị bằng vitamin K liều cao, phải mất một thời gian để warfarin có tác dụng trở lại. Nếu phải điều trị warfarin lại, phải tính đến giai đoạn chuyển tiếp bằng heparin.

Nếu ngộ độc ngẫu nhiên ngoài điều trị warfarin, mức độ ngộ độc phải được đánh giá dựa vào mức INR và có biến chứng xuất huyết không. INR phải được thực hiện nhiều ngày liên tiếp (2 - 5 ngày), phải tính đến thời gian bán thải kéo dài do warfarin được hấp thu. Ngay khi INR thay đổi, vitamin K có thể điều chỉnh tác dụng chống đông máu.

Làm gì khi quên liều?

Nếu quên uống, liều quên phải uống ngay trong cùng ngày, càng sớm càng tốt. Không được uống hai liều vào ngày hôm sau để bù cho liều quên.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Tivogg, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Chưa rõ tần suất:

• Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Sốt.
• Miễn dịch: Quá mẫn.
• Thần kinh: Chảy máu não, chảy máu dưới màng cứng.
• Mạch máu: Chảy máu.
• Hô hấp, lồng ngực và trung thất: Tràn máu màng phổi, chảy máu cam.
• Tiêu hóa: Chảy máu đường tiêu hóa, chảy máu trực tràng, nôn ra máu, viêm tụy, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đi tiêu phân đen.
• Gan mật: Vàng da, rối loạn chức năng gan.
• Da và mô dưới da: Phát ban, rụng tóc, ban xuất huyết, hội chứng ngón chân tím, hồng ban gây các vết sưng da dẫn đến bầm máu, nhồi máu và hoại tử da, chứng calci hóa mạch máu và hoại tử da (calciphylaxis).
• Thận và tiết niệu: Tiểu ra máu.
• Xét nghiệm: Giảm hematocrit không rõ nguyên nhân, giảm hemoglobin.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nguy cơ chính của liệu pháp warfarin là có thể gây chảy máu ở bất cứ nơi nào trên cơ thể. Để tránh dùng quá liều warfarin, nhất thiết phải theo dõi INR theo khuyến cáo. Nếu quá liều, phải xử trí (xem thêm mục xử trí quá liều).

Nếu INR trên mức điều trị nhưng dưới 5, phải giảm liều hoặc ngừng cho tới khi INR trở về mức điều trị.

Nếu INR bằng hoặc trên 5,0 nhưng dưới 9,0, phải ngừng warfarin. Nếu tăng nguy cơ chảy máu, có thể cho uống phytomenadion 1 - 2,5 mg hoặc có thể tới 5 mg. Nếu INR bằng hoặc lớn hơn 9,0 phải ngừng warfarin và cho uống phytomenadion 2,5 - 5 mg.

Nếu có bất cứ chảy máu ồ ạt nào, phải ngừng warfarin và cho tiêm tĩnh mạch chậm phytomenadion cùng huyết tương tươi, dung dịch đậm đặc chứa yếu tố II, VII, IX và X, hoặc yếu tố tái tổ hợp VIIa.

Nếu INR ở mức điều trị mà có xuất huyết, phải tìm nguyên nhân khác như bệnh ở thận hoặc đường tiêu hóa.

Hoại tử da và mô mềm tuy hiếm gặp nhưng rất nặng. Nguyên nhân có thể do huyết khối nhưng bệnh sinh còn chưa biết. Người bệnh thiếu hụt protein C có nguy cơ cao mắc chứng này.

Phải ngừng liệu pháp coumarin khi thấy tổn thương ở da và phải cho vitamin K. Phải cho heparin để chống đông máu. Huyết tương tươi đông lạnh hoặc dung dịch đậm đặc protein C cũng có thể có tác dụng. Nếu có hoại tử, phải phẫu thuật.

Trước khi bắt đầu điều trị, bao giờ cũng phải loại trừ nguy cơ chảy máu thực thể, như loét, u ở đường tiêu hóa.

Thuốc có thể gây ra các tác dụng không mong muốn khác. Cần theo dõi chặt chẽ và khuyến cáo bệnh nhân thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.