Công dụng của Thuốc Xarelto 2.5mg

Chỉ định

Thuốc Xarelto 2.5mg chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

Xarelto, phối hợp với acid acetylsalicylic (ASA) đơn trị liệu hoặc với ASA có kết hợp clopidogrel hoặc ticlopidine, được chỉ định để phòng huyết khối ở bệnh nhân người lớn sau hội chứng mạch vành cấp (ACS) có tăng các dấu ấn sinh học của tim.

Dược lực học

Sự ức chế hoạt tính của Yếu tố Xa phụ thuộc liều đã được quan sát thấy trên người. Thời gian Prothrombin (PT) bị ảnh hưởng lệ thuộc theo liều rivaroxaban sử dụng có tương quan chặt chẽ với các nồng độ huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu dùng Neoplastin để thử. Các thuốc thử khác có thể cho các kết quả khác nhau.

Kết quả cho PT được tính theo giây, bởi vì chỉ số INR (Tỉ lệ chuẩn hoá quốc tế) chỉ được định chuẩn và có giá trị đối với coumarin và không thể sử dụng cho bất cứ thuốc chống đông khác. Ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu chỉnh hình, tỉ lệ 5/95 đối với PT (Neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi uống viên thuốc (tức là thời gian đạt tác dụng tối đa) trong giới hạn từ 13 tới 25 giây.

Thời gian hoạt hoá một phần thromboplastin (aPTT) và HepTest cũng bị kéo dài phụ thuộc vào liều dùng; tuy nhiên không khuyến cáo sử dụng các chỉ số này để đánh giá tác dụng dược lực của rivaroxaban. Hoạt tính đối kháng Yếu tố Xa cũng bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban; tuy nhiên hiện chưa có chuẩn để đánh giá.

Không cần thiết phải theo dõi các tham số đông máu trong quá trình điều trị với Xarelto.

Các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả và an toàn

Chương trình nghiên cứu lâm sàng của rivaroxaban được thiết kế để chứng minh hiệu quả của Xarelto trong dự phòng tử vong tim mạch (CV), nhồi máu cơ tim (MI), hoặc đột quỵ trên các bệnh nhân mới có ACS gần đây (nhồi máu cơ tim chênh ST – [STEMI], nhồi máu cơ tim
không có ST chênh [NSTEMIJ hoặc đau thắt ngực không ổn định [UA]). Chỉ có ít bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hoặc TIA được đưa vào nghiên cứu.

Dữ liệu hạn chế trên các bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hoặc TIA không cho thấy việc sử dụng 2.5 mg Xarelto 2 lần/ngày phối hợp với ASA hoặc ASA+ clopidogrel/ ticlopidin có hiệu quả đầy đủ trên các bệnh nhân này. Trong thử nghiệm then chốt mù đôi ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15,526 bệnh nhân đã được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 vào một trong 3 nhóm điều trị: Xarelto 2,5 mg, uống 2 lần/ngày, 5 mg uống 2 lần/ngày hoặc placebo uống 2 lần/ngày. Giá trị trung vị của thời gian điều trị là 13 tháng và tổng thời gian điều trị lên đến gần 3 năm.

93.2% bệnh nhân dùng đồng thời ASA + nhóm thienopyridin và 6.8% chỉ dùng ASA. Trong số các bệnh nhân dùng hai thuốc chống kết tập tiểu cầu, 98.8% bệnh nhân dùng clopidogrel, 0.9 % dùng ticlopidin và 0.3 % dùng prasugrel.

So với placebo, Xarelto làm giảm đáng kể tiêu chí đánh giá chính hỗn hợp tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Lợi ích có được nhờ giảm tử vong tim mạch và nhồi máu cơ tim có ý nghĩa thống kê. Hơn nữa, tiêu chí đánh giá phụ 1 (tử vong do tất cả các nguyên nhân, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) cũng giảm đáng kể (xem bảng 1). Các bệnh nhân có tiền sử suy tim ứ huyết (CHF) nhận được lợi ích đáng kể do điều trị rivaroxaban (xem bảng 1).

Các phân tích bổ sung cho thấy sự khác biệt trong tỷ lệ bệnh nhân có huyết khối do đặt stent của nhóm dùng 2.5 mg hai lần/ngày (HR: 0.70, 95% CI: 0.51, 0.97) và 5 mg, hai lần/ngày (HR: 0.70, 95% CI: 0.51, 0.98) so với nhóm placebo (xem bảng 1). Tỷ lệ bệnh nhân có biến cố liên quan đến tiêu chí đánh giá an toàn chính (biến cố chảy máu lớn theo tiêu chí non CABG TIMI) ở nhóm điều trị Xarelto cao hơn ở nhóm dùng placebo (xem bảng 2), tỷ lệ bệnh nhân có chảy máu đe dọa tính mạng cũng tương tự như trên, nhưng lại cân bằng giữa nhóm Xarelto và placebo đối với các thành phần của các biến cố chảy máu gây tử vong, hạ huyết áp cần điều trị bằng các thuốc gây co cơ đường tĩnh mạch và cần can thiệp phẫu thuật để điều trị chảy máu đang hoạt động .

Các bệnh nhân dùng liều đầu tiên của Xarelto tại thời điểm ít nhất là 24 giờ cho đến 7 ngày (trung bình 4,7 ngày) sau khi nhập viện và ngay sau khi ổn định, trong số các chỉ số của ACS, bao gồm cả thủ thuật tái tưới máu và khi các thuốc chống đông đường uống thường được ngừng điều trị.

Cả hai chế độ liều 2.5 mg, hai lần /ngày và 5 mg, 2 lần ngày của rivaroxaban có hiệu quả trong việc giảm tần suất các biến cố tim mạch trên nền điều trị chuẩn các thuốc chống kết tập tiểu cầu.

Chế độ liều 2.5 mg, 2 lần/ngày làm giảm tỷ lệ tử vong và có bằng chứng cho thấy chế độ liều thấp hơn có nguy cơ chảy máu thấp hơn, do vậy rivaroxaban 2.5 mg, 2 lần/ngày dùng cùng với acid acetylsalicylic (ASA) đơn thuần hoặc với ASA kết hợp clopidogrel hoặc ticlopidine được khuyến cáo để phòng huyết khối ở bệnh nhân người lớn sau hội chứng mạch vành cấp (ACS) có tăng các dấu ấn sinh học của tim.

Bảng 1: Kết quả đánh giá hiệu quả từ thử nghiệm pha III ATLAS TIMI 51

a) Điều chỉnh theo dân số dự định điều trị (intent to treat - ITT).
b) So với placebo; Log-Rank p-value.
c) Tổng dân số dự định điều trị (ITT total population).
*: Trội hơn có ý nghĩa thống kê.
**: Có ý nghĩa thống kê.

Bảng 2: Kết quả đánh giá an toàn từ thử nghiệm pha III Atlas ACS 2 Timi 51

a) Bộ phân tích tính an toàn trong thời gian điều trị.

b) So với placebo; Log-Rank p-value.

* có ý nghĩa thống kê.

Dược động học

Hấp thu và sinh khả dụng

Rivaroxaban hấp thu nhanh với nồng độ tối đa (Cmax) khoảng 2-4 giờ sau khi uống viên thuốc.

Sự hấp thu theo đường uống của rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống khá cao (80 - 100%) đối với liều thuốc viên 10 mg, bất kể điều kiện nhịn đói hay đã ăn.

Dùng đồng thời với thức ăn không làm ảnh hưởng tới AUC hay Cmax của rivaroxaban ở liều 10mg. Viên Xarelto 2,5 mg và 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Tính biến thiên về dược động học của rivaroxaban ở mức vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) giới hạn từ 30% đến 40%.

Phân bố

Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương người, khoảng 92% tới 95%, chủ yếu với thành phần albumin. Thể tích phân bố ở mức vừa phải với giá trị V_ss khoảng 50l.

Chuyển hóa và thải trừ

Khoảng 2/3 liều rivaroxaban uống vào bị thoái biến do chuyển hoá, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phần còn lại qua phân. 1/3 liều dùng được thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua bài tiết tích cực ở thận.

Rivaroxaban được chuyển hoá qua CYP3A4, CYP2J2, và cơ chế độc lập với CYP. Sự thoái biến do oxid hóa phân nửa morpholinone và thủy phân các liên kết amide là các vị trí sinh chuyển hoá chính. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và Bcrp (protein đối kháng ung thư vú).

Rivaroxaban dạng không bị chuyển hoá là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người không có chất chuyển hoá tuần hoàn chủ yếu hoặc có hoạt tính nào. Với độ thanh thải cơ thể khoảng 10 l/h, có thể xếp rivaroxaban vào nhóm các thuốc thanh thải chậm. Sự thải trừ của rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi.

Người già

Nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân cao tuổi cao hơn so với ở bệnh nhân trẻ tuổi với các giá trị AUC trung bình cao hơn khoảng 1,5 lần, chủ yếu là do giảm độ thanh thải qua thận và toàn phần.

Giới tính

Không có khác biệt về dược động học trên lâm sàng giữa bệnh nhân nam và nữ.

Các loại cân nặng khác nhau

Những bệnh nhận ở những thái cực trọng lượng cơ thể khác nhau (<50 kg so với >120 kg) chỉ có ảnh hưởng rất ít đến nồng độ thuốc rivaroxaban trong huyết tương (<25%).

Trẻ em và thanh thiếu niên

Chưa xác định được hiệu quả và tính an toàn cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi (xem phần "Liều lượng và cách dùng").

Sự khác biệt giữa các dân tộc với nhau

Không có sự khác biệt trên lâm sàng giữa các dân tộc người da trắng, Mỹ - Phi, Tây ban nha và Bồ đào nha, Nhật bản hay Trung quốc liên quan đến dược động học và dược lực học của thuốc.

Suy gan

Ảnh hưởng của suy gan tới dược động học của rivaroxaban đã được nghiên cứu trên các bệnh nhân được phân loại theo xếp loại Child Pugh, một quy trình chuẩn trong nghiên cứu phát triển về lâm sàng. Mục đích cơ bản của xếp loại Child Pugh là để đánh giá tiền lượng của bệnh gan mạn tính, chủ yếu là xơ gan. Ở những bệnh nhân được dự định điều trị chống đông, thì khía cạnh quan trọng của suy gan là giảm tổng hợp các yếu tố đông máu bình thường tại gan.

Do vấn đề này chỉ được đánh giá thông qua một trong số 5 chỉ số lâm sàng/sinh hoá cấu thành hệ thống phân loại Child Pugh, nên nguy cơ chảy máu của bệnh nhân có thể không tương quan chặt chẽ tới cách thức xếp loại này. Vì vậy quyết định điều trị chống đông cho bệnh nhân sẽ độc lập với mức độ xếp loại Child Pugh.

Xarelto 2.5mg chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu dẫn tới các nguy cơ chảy máu trên lâm sàng.

Bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan nhẹ (phân loại Child Pugh A) chỉ bị thay đổi rất ít về dược động học của rivaroxaban (AUC trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1,2 lần), gần như có thể so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh. Không nhận thấy có sự khác biệt về đặc tính dược lực học giữa các nhóm này.

Ở bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan trung bình (phân loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng lên đáng kể, gấp 2,3 lần so với người tình nguyện khoẻ mạnh, do độ thanh thải của thuốc bị giảm đáng kể, cho thấy bệnh gan nghiêm trọng. AUC của phần thuốc tự do tăng lên 2,6 lần. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Sự ức chế hoạt tính của yếu tố Xa tăng lên với hệ số 2,6 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh, sự kéo dài thời gian PT cũng tăng lên tương tự với hệ số 2,1. Bệnh nhân suy gan trung bình nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn tới mối tương quan PK/PD giữa nồng độ thuốc và PT tăng dốc đứng hơn .

Hiện không có dữ liệu trên bệnh nhân Child Pugh C.

Suy thận

Sự phơi nhiễm rivaroxaban tăng lên, tương quan nghịch đảo với sự suy giảm chức năng thận, được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinine.

Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrC từ 80-50 mL/phút), trung bình (CrC từ 50-30 mL/phút) hoặc nặng (CrC từ 30-15 mL/phút), nồng độ rivaroxaban huyết tương (AUC) tăng lên gấp 1,4; 1,5 và 1,6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Sự tăng tương ứng của hiệu quả dược lực học rõ ràng hơn.

Ở bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng, hoạt tính ức chế yếu tố Xa nói chung tăng lên với hệ số tương ứng là 1,5; 1,9 và 2,0 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh; kéo dài PT cũng tăng tương tự với hệ số tương ứng là 1,3; 2,2 và 2,4.

Không có dữ liệu trên bệnh nhân với CrC <15 mL/phút.

Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <15 ml/phút. Sử dụng thận trọng Xarelto trên bệnh nhân suy thận nặng có độ thanh thải creatinine 15-30 ml/phút.

Do có các bệnh lý nền, bệnh nhân suy thận nặng có nguy cơ bị cả chảy máu và huyết khối cao.

Cách dùng Thuốc Xarelto 2.5mg

Cách dùng

Thuốc Xarelto 2.5mg dùng đường uống. Có thể uống viên nén Xarelto 2,5 mg có hoặc không kèm theo thức ăn.

Liều dùng

Sau khi xảy ra hội chứng vành cấp, liều khuyến cáo là 1 viên Xarelto hàm lượng 2,5 mg, 2 lần/ngày.

Bệnh nhân cũng cần uống hàng ngày 1 liều ASA từ 75-100 mg hoặc liều hàng ngày 75-100 mg ASA phối hợp với 1 liều hàng ngày 75 mg clopidogrel hoặc một liều chuẩn hàng ngày của ticlopidin.

Liệu trình điều trị

Việc điều trị được khuyến cáo trong ít nhất 24 tháng.

Bệnh nhân sau hội chứng vành cấp tiếp tục có nguy cơ bị biến cố tim mạch và do đó có thể có ích khi kéo dài điều trị.

Cách dùng và số lần dùng

Nên bắt đầu việc điều trị với Xarelto 2.5mg càng sớm càng tốt sau khi ổn định các chỉ số của biến cố hội chứng vành cấp (bao gồm cả thủ thuật tái tưới máu). Nên bắt đầu dùng Xarelto 2.5 mg ngay khi ngừng điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm.

Nên uống 1 viên nén Xarelto 2.5mg hai lần/ngày.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bệnh nhân quên một liều, cần tiếp tục dùng liều thông thường Xarelto 2.5mg tại thời điểm khuyến cáo uống viên tiếp theo.

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng Xarelto 2.5mg thường gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Bảng 3: Tất cả các phản ứng thuốc trong thời gian điều trị được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu giai đoạn III (cộng dồn từ RECORD 1–4, Einstein-DVT/PE, Einstein mỡ rộng, MAGELLAN, ATLAS, ROCKET, J ROCKET).

A: Quan sát thấy sau đại phẫu thuật chỉnh hình).
B: Quan sát thấy trong điều trị VTE rất phổ biến ở phụ nữ <55 tuổi.
C: Được quan sát ở mức không phổ biến trong điều trị dự phòng ở bệnh nhân ACS (sau can thiệp qua da).

Thuật ngữ ADR dựa trên MedDRA phiên bản 14.1.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.