Công dụng của Thuốc Vasitimb 10mg/20mg tablets

Chỉ định

Thuốc Vasitimb được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Phòng ngừa bệnh tim mạch

Vasitimb giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân bị bệnh động mạch vành (CHD) và có tiền sử bệnh mạch vành cấp tính (ACS), hoặc trước đó có điều trị với statin hay không.

Tăng cholesterol máu

Vasitimb được chỉ định là liệu pháp bổ trợ cùng chế độ ăn kiêng để điều trị tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có/hoặc không có tính chất gia đình) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp ở những bệnh nhân:

• Không kiểm soát được với statin đơn trị liệu.
• Bệnh nhân đã được điều trị với statin và ezetimibe.

Tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình (HOFH)

Vasitimb được chỉ định là liệu pháp bổ trợ cùng chế độ ăn kiêng đối với những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình. Vasitimb nên sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (ví dụ: Lọc bỏ lipoprotein tỉ trọng thấp LDL).

Dược lực học

Nhóm dược lý: Là một thuốc điều chỉnh lipid máu. Ức chế men khử HMG CoA khi kếp hợp với thuốc điều chỉnh lipid khác;

Mã ATC: C10BA02.

Vasitimb (ezetimibe/simvastatin): Hạ lipid máu có tác dụng ức chế chọn lọc sự hấp thu cholesterol và các sterol thực vật liên quan tại ruột và ức chế sự tổng hợp cholesterol nội sinh.

Cơ chế hoạt động:

Ezetimibe/simvastatin

Cholesterol huyết tương được tạo thành từ hấp thu từ ruột và tổng hợp nội sinh. Vasitimb chứa ezetimibe và simvastatin, hai thành phần giảm lipid với cơ chế tác dụng bổ sung. VYTORIN làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo B, TG và non-HDL-C, và làm tăng HDL-C thông qua ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.

Ezetimibe

Ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol từ ruột. Ezetimibe có tác dụng khi dùng đường uống và có cơ chế tác dụng khác với những thuốc giảm cholesterol của các nhóm khác (như các statin, các thuốc ức chế tiết acid mật [resin], các dẫn xuất acid fibric, và các stanol có nguồn gốc thực vật). Phần tử đích của ezetimibe là phân tử vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), chịu trách nhiệm hấp thu cholesterol và phytosterol từ ruột.

Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm vận chuyển cholesterol từ ruột vào gan; các statin làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và hai cơ chế riêng biệt này bổ sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol.

Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol ở ruột khoảng 54% so với placebo.

Một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng đã được tiến hành để xác định sự ức chế hấp thu cholesterol chọn lọc của ezetimibe. Ezetimibe ức chế hấp thu [¹⁴C]-cholesterol mà không ảnh hưởng tới hấp thu triglyceride, các acid béo, acid mật, progesterone, ethinyl estradiol, hoặc các vitamin A và D tan trong mỡ.

Simvastatin

Sau khi uống, simvastatin, là một lactone không hoạt tính, bị thủy phân trong gan thành B-hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế men khử HMG-CoA (men 3 hydroxy-3 methylglutaryl CoA reductase). Men này xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, là bước đầu và là bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.

Simvastatin được chứng minh là làm giảm nồng độ LDL-C cả ở mức bình thường và khi tăng cao. LDL-C được hình thành từ protein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) và được dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của simvastatin có thể do giảm nồng độ cholesterol VLDL (VLDL-C) và kích ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm sản xuất và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong quá trình điều trị với simvastatin. Hơn nữa, simvastatin làm tăng vừa phải HDL-C và giảm TG huyết tương. Kết quả của các thay đổi này là làm giảm tỉ lệ cholesterol toàn phần/HDL-C và tỉ lệ LDL-C/HDL-C

An toàn và hiệu quả lâm sàng

Trong những nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, ezetimibe/simvastatin làm giảm đáng kể Cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo B, TG, và non -HDL-C và tăng HDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol máu.

Ngăn ngừa biến cố tim mạch

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Dược động học

Không có tương tác dược động học có ý nghĩa khi phối hợp ezetimibe với simvastatin.

Hấp thu

Ezetimibe/simvastatin

Vasitimb tương đương sinh học với kết hợp đồng thời ezetimibe và simvastatin.

Ezetimibe

Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược học phenolic glucoronide (ezetimibe-glucoronide). Nồng độ huyết tương tối đa trung bình (C_max) xuất hiện khoảng 1 đến 2 giờ đối với ezetimibe-glucoronide và 4 đến 12 giờ đối với ezetimibe. Không xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe do hoạt chất này không tan trong dung môi để tiêm.

Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới sinh khả dụng đường uống của ezetimibe khi dùng viên ezetimibe 10mg.

Simvastatin

Sự hiện diện của B-hydroxyacid trong vòng tuần hoàn sau khi uống simvastatin được tìm thấy dưới 5% liều dùng, phù hợp với chuyển hóa bước đầu mạnh tại gan. Các chất chuyển hóa chính của simvastatin trong huyết tương người là B-hydroxyacid và bốn chất chuyển hóa có hoạt tính bổ sung.

Khi đói, cả chất ức chế hoạt tính và tổng chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.

Phân phối

Ezetimibe

Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide liên kết với protein huyết tương người tương ứng 99,7% và 88 đến 92%.

Simvastatin

Cả simvastatin và B-hydroxyacid đều liên kết với protein huyết thanh người (95%).

Dược động học khi dùng liều đơn và đa liều simvastatin không thấy tích lũy thuốc sau uống đa liều. Trong những nghiên cứu dược động học ở trên, nồng độ huyết thanh tối đa của các chất ức chế xuất hiện 1,3 giờ đến 2,4 giờ sau khi dùng.

Chuyển hóa

Ezetimibe:

Ezetimibe được chuyển hóa cơ bản ở ruột non và gan nhờ liên hợp với glucoronide (phản ứng giai đoạn II) và sau đó bài tiết qua mật. Đã thấy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng giai đoạn I) ở tất cả các loài nghiên cứu. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide là thành phần chuyển hóa chính của thuốc xác định được trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% và 80 đến 90% tổng số thuốc trong huyết tương. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide được đào thải khỏi huyết tương chậm với dấu hiệu tái sử dụng đáng kể ở ruột gan. Nửa đời thải trừ của ezetimibe và iodid ezetimibe-glucoroine khoảng 22 giờ.

Simvastatin

Simvastatin là một lactone không hoạt tính, nhanh chóng được thủy phân in vivo thành B-hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh men HMG-CoA reductase. Sự thủy phân diễn ra chủ yếu ở gan; tỉ lệ thủy phân ở huyết tương người rất chậm. 

Ở người, simvastatin được hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu mạnh ở gan.

Sự chuyển hóa ở gan phụ thuộc lưu lượng máu trong gan. Gan là nơi phản ứng chính của thuốc, sau đó các chất tương đương được bài tiết vào mật.

Kết quả là sự hiện diện của thuốc hoạt tính trong tuần hoàn máu thấp.

Nửa đời thải trừ của chất chuyển hóa B-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình là 1,9 giờ.

Thải trừ

Ezetimibe

Ở người, sau khi uống ¹⁴C-ezetimibe (20 mg), ezetimibe toàn phần chiếm khoảng 93% tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Đã tìm thấy tương ứng 78% và 11% hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong phân và nước tiểu thu được trong 10 ngày. Sau 48 giờ, không thấy hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương.

Simvastatin

Acid simvastatin được vận chuyển tích cực vào gan bởi chất vận chuyển OATP1B1.

Ở người, sau khi uống một liều simvastatin đánh dấu phóng xạ, 13% hoạt chất đánh dấu phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu và 60% vào phân trong vòng 96 giờ. Lượng tìm thấy trong phân thể hiện lượng thuốc được hấp thụ và bài tiết thành các chất tương đương vào mật cũng như lượng thuốc không được hấp thu. Sau một liều tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa B-hydroxyacid, chỉ có trung bình 0,3% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng các chất ức chế.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân trẻ em

Sự hấp thu và chuyển hóa của ezetimibe thì tương tự giữa trẻ em và thanh thiếu niên (10 đến 18 tuổi và người lớn. Dựa trên tổng ezetimibe, không có sự khác biệt về dược động học giữa thanh thiếu niên và người lớn. Dữ liệu dược động học ở dân số trẻ em < 10 tuổi không có sẵn. Kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trẻ em và thanh thiếu niên bao gồm những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử có yếu tố gia đình (HoFH), bệnh nhân tăng cholesterol máu dị hợp tử có yếu tố gia đình (HeFH), hoặc thiếu máu cục bộ.

Bệnh nhân cao tuổi

Nồng độ huyết tương của ezetimibe toàn phần ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) cao hơn khoảng 2 lần so với người trẻ tuổi (18 đến 45 tuổi). Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn ở người cao tuổi là tương đương người trẻ tuổi dùng ezetimibe.

Suy gan

Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe, diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của ezetimibe toàn phần tăng khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5 hoặc 6) so với người khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu đa liều, kéo dài 14 ngày (10 mg mỗi ngày) ở những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh từ 7 đến 9), AUC trung bình của tổng lượng ezetimibe tăng khoảng 4 lần vào ngày 1 và ngày 14 so với người khỏe mạnh.

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Không nên dùng ezetimibe cho những bệnh nhân suy gan vừa đến nặng (điểm Child-Pugh > 9), do chưa biết ảnh hưởng của tăng nồng độ ezetimibe toàn thân ở những bệnh nhân này.

Suy thận

Ezetimibe: Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan nặng (n=8; trung bình CrCI ≤ 30mL/phút/1,73m²), AUC trung bình của ezetimibe toàn phần tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh (n=9). Một bệnh nhân trong nghiên cứu này (sau ghép thận và dùng nhiều thuốc, kể cả cyclosporin) có nồng độ toàn thân của ezetimibe toàn phần cao gấp 12 lần.

Simvastatin: Trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30mL/phút), nồng độ huyết tương của toàn bộ các chất ức chế sau liều duy nhất của chất ức chế liên quan đến men khử HMG-CoA cao hơn khoảng 2 lần so với người tình nguyện khỏe mạnh.

Giới tính 

Nồng độ huyết tương của ezetimibe toàn phần ở nữ giới cao hơn một chút < 20%) so với nam giới. Mức giảm LDL-C và dữ liệu an toàn là tương đương giữa nam giới và nữ giới điều trị bằng ezetimibe.

Đa hình di truyền SLCO1B1

Người mang gen SLCO1B1 c.521T> alen C có hoạt tính OATP1B1 thấp hơn.

Mức độ tiếp xúc trung bình (AUC) của chất chuyển hóa chính, acid simvastatin là 120% trong chất mang dị hợp tử (CT) của alen C và 221% ở người mang gen đồng hợp tử (CC) so với bệnh nhân có kiểu gen phổ biến nhất (TT). Alen C có tần suất trong 18% dân số Châu Âu. Đối với những bệnh nhân đa hình di truyền SLCP1B1 có nguy cơ làm tăng tiếp xúc với acid simvastatin, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Ezetimibe/simvastatin

Trong các nghiên cứu sử dụng đồng thời ezetimibe và simvastatin, các ảnh hưởng độc hại được quan sát về cơ bản là những chất này thường kết hợp, với statin; Một vài tác dụng độc hại rõ ràng hơn so với quan sát trong khi điều trị bằng statin đơn trị liệu. Điều này được cho là do tương tác dược động học và/hoặc dược lực học sau khi kết hợp. Không có tương tác nào xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng. Viêm cơ xảy ra ở chuột chỉ sau khi uống liều cao hơn nhiều lần so với liều điều trị trên người (xấp xỉ 20 lần mức AUC đối với simvastatin và 1800 lần mức AUC đối với chất chuyển hóa). Không có bằng chứng cho thấy sử dụng kết hợp với ezetimibe ảnh hưởng đến khả năng gây. độc của simvastatin.

Ở Chó dùng đồng thời ezetimibe và statin, một số ảnh hưởng trên gan được quan sát ở mức phơi nhiễm thấp (< 1 lần AUC trên người). Có tăng rõ rệt men gan (ALT, AST) khi không có hoại tử mô. Phát hiện bệnh học gan (tăng sản ống mật, tích tụ sắc tố, xâm nhập tế bào bạch cầu đơn nhân và tế bào gan nhỏ) được quan sát ở chó khi sử dụng đồng thời ezetimibe và simvastatin. Những thay đổi này không thay đổi với thời gian dùng thuốc lâu hơn trên 14 tháng. Sự phục hồi chung của các phát hiện trên gan được quan sát thấy khi ngưng dùng thuốc. Những phát hiện này phù hợp với những mô tả với chất ức chễ HMG-CoA hoặc mức cholesterol đạt được rất thấp ở những con chó bị ảnh hưởng.

Dùng chung ezetimibe và simvastatin không gây quái thai ở chuột. Ở thỏ mang thai, một lượng nhỏ dị tật xương (đốt sống đuôi hợp nhất, giảm số lượng đốt sống đuôi) đã được quan sát.

Trong một loạt các xét nghiệm in vivo và in vitro, ezetimibe dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với simvastatin cho thấy không có khả năng gây độc gen.

Ezetimibe

Các nghiên cứu trên động và vật về độc tính mãn tính của ezetimibe đã xác định không có cơ quan đích nào chịu tác động độc hại. Những con chó được điều trị trong 4 tuần với ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/ngày) nồng độ cholesterol trong nang mật đã tăng lên từ 2,5 đến 3,5. Tuy nhiên, trong nghiên cứu 1 năm trên Chó với liều lên đến 300 mg/kg/ngày không làm tăng tỉ lệ sỏi mật hoặc các ảnh hưởng gan mật khác. Ý nghĩa của những dữ liệu này trên người chưa được biết đến. Nguy cơ lithogenic liên quan đến điều trị ezetimibe không được loại trừ.

Các thử nghiệm về khả năng gây ung thư trên thời gian dài sử dụng ezetimibe cho kết quả âm tính. Ezetimibe không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột đực hoặc chuột cái, cũng không thấy gây quái thai trên chuột hoặc thỏ, cũng như không ảnh hưởng đến trước khi sinh hoặc sau khi sinh. Ezetimibe qua hàng rào nhau thai ở chuột và thỏ cho nhiều liều 1000 mg/kg/ngày.

Simvastatin

Dựa trên các nghiên cứu thông thường liên quan đến dược lực học, độc tính liều lặp lại, độc tính di truyền và khả năng gây ung thư, không có rủi ro nào khác cho bệnh nhân có thể xảy ra so với cơ chế dược lý. Ở liều dung nạp tối đa cho cả chuột và thỏ, simvastatin không tạo ra dị tật thai nhi và không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, chức năng sinh sản hoặc sự phát triển của trẻ sơ sinh.

Cách dùng Thuốc Vasitimb 10mg/20mg tablets

Cách dùng

Dùng đường uống. Nên uống Vasitimb liều duy nhất vào buổi tối.

Liều dùng

Tăng cholesterol máu

Bệnh nhân nên có chế độ ăn kiêng cholesterol trước khi bắt đầu dùng Vasitimb và nên tiếp tục ăn kiêng trong thời gian điều trị với Vasitimb. Liều của Vasitimb mở rộng từ 10/10 mg/ngày đến 10/80 mg/ngày vào buổi tối.

Liều thông thường là 10/20 mg/ngày hoặc 10/40 mg/ngày uống một lần duy nhất vào buổi tối. Liều 10/80 mg chỉ được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ bị biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị khi dùng liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Cần xem xét cholesterol tỉ trọng thấp (LDL-C), nguy cơ mắc bệnh động mạch vành và đáp ứng với điều trị giảm cholesterol hiện tại khi bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều.

Liều dùng nên cụ thể hóa cho từng bệnh nhân dựa trên hiệu quả đã biết đối với những liều Vasitimb khác nhau và đáp ứng với điều trị hạ cholesterol hiện tại. Điều chỉnh liều cần tuân thủ khoảng cách ít nhất 4 tuần. Vasitimb được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Không được bẻ thuốc.

Bệnh nhân bị bệnh động mạch vành và tiền sử bệnh mạch vành cấp tính

Trong nghiên cứu giảm nguy cơ bệnh tim mạch (IMPROVE-IT), liều khởi đầu là 10/40 mg mỗi ngày một lần. Liều 10/80 mg chỉ được khuyến cáo khi lợi ích mong đợi lớn hơn rủi ro tiềm ẩn.

Bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình

Liều khuyến cáo khởi đầu đối với những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình là Vasitimb 10/40 mg/ngày vào buổi tối. Liều 10/80 mg chỉ được khuyến cáo khi những lợi ích mong đợi lớn hơn các rủi ro tiềm ẩn. Vasitimb có thể sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị hạ lipid khác (ví dụ: Lọc bỏ LDL) ở những bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn.

Ở những bệnh nhân dùng đồng thời lomitapide với Vasitimb, liều Vasitimb không được quá 10/40 mg mỗi ngày.

Kết hợp với các thuốc khác

Nên sử dụng Vasitimb trước ≥ 2 giờ hoặc sau ≥ 4 giờ sau khi dùng thuốc hấp thụ acid mật.

Ở những bệnh nhân dùng amiodarone, amlodipine, verapamil, diltiazem hoặc những sản phẩm chứa elbasvir hoặc grazoprevir kết hợp với Vasitimb, liều vasitimb không quá 10/20 mg mỗi ngày.

Đối với những bệnh nhân hạ lipid liều niacin ≥ 1 g/ngày kết hợp với Vasitimb, liều Vasitimb không quá 10/20 mg mỗi ngày.

Người già

Không cần điều chỉnh liều ở người già.

Bệnh nhân trẻ em

Chuyên gia phải xem xét trước khi bắt đầu điều trị.

Đối với thanh thiếu niên ≥ 10 tuổi (tình trạng tuổi dậy thì: Bé trai giai đoạn Tanner II trở lên và bé gái ít nhất 1 năm sau kì kinh nguyệt đầu tiên): Kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trẻ em và thanh thiếu niên (10 - 17 tuổi) bị hạn chế. Liều khởi đầu thường sử dụng là 10/10 mg mỗi ngày vào buổi tối. Liều khuyến cáo trong khoảng từ 10/10 mg tới lớn nhất 10/40 mg/ngày

Trẻ em dưới 10 tuổi: Vasitimb không được khuyến cáo sử dụng đối với trẻ dưới 10 tuổi vì thiếu dữ liệu về an toàn và hiệu quả.

Kinh nghiệm sử dụng cho trẻ trước tuổi dậy thì còn hạn chế.

Bệnh nhân suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm số child-Pugh từ 5 đến 6). Điều trị Vasitimb không được khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan vừa (điểm số child-Pugh từ 7 đến 9) hoặc suy gan nặng (điểm số child-Pugh > 9).

Bệnh nhân suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (tốc độ lọc cầu thận ≥ 60 ml/phút/1,73 m²). Ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính và ước tính mức lọc cầu thận < 60 ml/phút/1,73 m², liều khuyến cáo của Vasitimb là 10/20 mg một lần mỗi ngày vào buổi tối.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Ezetimibe/simvastatin

Khi dùng thuốc quá liều, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trong các nghiên cứu về độc tính cấp của dạng thuốc uống ở hai loại chuột, ezetimibe (1000 mg/kg) dùng chung với simvastatin (1000 mg/kg) đều được dung nạp tốt. Không có dấu hiệu độc tính trên lâm sàng được tìm thấy ở các động vật này. LD₅₀ của dạng uống đối với hai loại chuột này được ước tính là ezetimibe ≥1000 mg/kg và simvastatin 21000 mg/kg.

Ezetimibe 

Trong các nghiên cứu lâm sàng, ezetimibe liều 50 mg/ngày dùng đến 14 ngày ở 15 đối tượng khỏe mạnh hoặc liều 40 mg/ngày dùng đến 56 ngày ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát, nói chung, đều được dung nạp tốt. Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều và phần lớn đều không kèm theo tác dụng bất lợi. Các tác dụng bất lợi được báo cáo khi dùng thuốc quá liều đều không nghiêm trọng. Ở động vật, không có độc tính nào được quan sát thấy sau khi uống liều đơn 5000 mg/kg ezetimibe ở chuột cống và chuột nhắt và 3000 mg/kg ở chó.

Simvastatin

Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều, liều tối đa được dùng là 3,6 g. Tất cả bệnh nhân đều bình phục không để lại di chứng.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Vasitimb bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR):

• Rất thường gặp (≥ 1/10);
• Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10);
• Không thường gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100);
• Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000);
• Rất hiếm gặp (< 1/10.000);
• Không được biết đến (không thể ước tính từ số lượng có sẵn).

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Đã đánh giá tính an toàn của ezetimibe/simvastatin (hoặc kết hợp ezetimibe và simvastatin tương đương với ezetimibe/simvastatin) ở khoảng 12.000 bệnh nhân trong những nghiên cứu lâm sàng. 

Những phản ứng không mong muốn được giám sát ở những bệnh nhân điều trị ezetimibe/simvastatin (N=2404) và với tỉ lệ cao hơn ở giả dược (N = 1340).

Bảng tóm tắt phản ứng không mong muốn

Các phản ứng nặng sau được giám st ở những bệnh nhân được điều trị với Ezetimibe/simvastatin (N=9595) và có tỉ lệ cao hơn với statins đơn trị liệu (N=8883).

Đối với trẻ em

Trong một nghiên cứu liên quan đến bệnh nhân vị thành niên (10 tới 17 tuổi) tăng cholesterol máu có yếu tố gia đình (n = 248), tăng ALT và/hoặc AST (≥ 3X ULN, liên tiếp) được quan sát thấy ở 3% (4 bệnh nhân) dùng ezetimibe/simvastatin so với 2% (2 bệnh nhân) ở nhóm đơn trị liệu simvastatin; những con số này lần lượt làm tăng lên CPK (≥ 10X ULN) là 2% (2 bệnh nhân) và 0%. Không có báo cáo về viêm cơ, 

Thử nghiệm này không phù hợp để so sánh tác dụng không mong muốn hiếm gặp của thuốc.

Những bệnh nhân bị bệnh mạch vành và tiền sử hội chứng mạch vành cấp (ACS)

Trong nghiên cứu IMPROVE-IT (xem phần dược lực học), với 18.144 bệnh nhân được điều trị với ezetimibe/simvastatin 10/40 mg (n=9067; trong đó 6% được điều chỉnh lên liều 10/80 mg) hoặc simvastatin 40 mg (n = 9077; trong đó có 27% được điều chỉnh lên liều 80 mg), sự an toàn là tương tự với thời gian theo dõi trung bình là 6 năm. Tỉ lệ ngưng thuốc do tác dụng phụ là 10,6% ở nhóm điều trị với vasitimb/simvastatin và 10,1% ở nhóm điều trị với simvastatin. Tỉ lệ mới mắc bệnh cơ là 0,2% đối với vasitimb/simvastatin và 0,1% đối với simvastatin, trong đó bệnh cơ được xác định là yếu cơ hoặc đau cơ không giải thích được kèm với tăng nồng độ CK huyết thanh ≥10 lần so với giới hạn trên bình thường hoặc có hai lần quan sát liên tiếp nồng độ CK huyết thanh 25 lần và <10 lần so với giới hạn trên bình thường. Tỉ lệ mới mắc ly giải cơ là 0,1% đối với vasitimb/simvastatin và 0,2% đối với simvastatin, trong đó ly giải cơ được xác định là yếu cơ hoặc đau cơ không giải thích được kèm với tăng nồng độ CK huyết thanh ≥10 lần so với giới hạn trên bình thường với bằng chứng tổn thương thận đi kèm, ≥ 5 lần so với giới hạn trên bình thường và < 10 lần so với giới hạn trên bình thường xảy ra 2 lần liên tiếp với bằng chứng tổn thương thận đi kèm hoặc men CK ≥ 10.000 IU/L không kèm theo bằng chứng suy thận. Tỉ lệ mới mắc tăng transaminase liên tiếp (23 lần giới hạn trên bình thường) là 2,5% đối với vasitimb/simvastatin và 2,3% đối với simvastatin. Tác dụng phụ liên quan sỏi túi mật được báo cáo lần lượt là 3,1% so với 3,5% ở các bệnh nhân nhóm VYTORIN và nhóm simvastatin. Tỉ lệ phải nhập viện cắt bỏ túi mật là 1,5% ở cả hai nhóm điều trị. Ung thư (xác định là bất cứ bệnh lý ác tính mới) được chẩn đoán trong suốt giai đoạn nghiên cứu lần lượt là 9,4% và 9,5%.

Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn

Trong một nghiên cứu về bảo vệ tim và thận (SHARP), tiến hành trên 9000 bệnh nhân dùng vasitimb/simvastatin 10/20 mg mỗi ngày (n=4650) hoặc placebo (n=4620), dữ liệu an toàn là tương tự trong suốt giai đoạn theo dõi trung bình 4,9 năm. Trong thử nghiệm này, chỉ những tác dụng bất lợi nghiêm trọng hoặc tác dụng bất lợi gây ngừng thuốc mới được ghi lại.

Tỉ lệ ngừng thuốc do tác dụng bất lợi là tương đương (10,4% ở những bệnh nhân dùng vasitimb/simvastatin và 9,8% ở những bệnh nhân dùng placebo).

Tỉ lệ bệnh lý cơ tiêu cơ vân là 0,2% ở những bệnh nhân dùng vasitimb/simvastatin và 0,1% ở những bệnh nhân dùng placebo. Tăng liên tục transaminase (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) xuất hiện ở 0,7% bệnh nhân dùng vasitimb/simvastatin so với 0,6% bệnh nhân dùng placebo.

Trong thử nghiệm này, không thấy tăng đáng kể có ý nghĩa thống kê tỉ lệ xác định trước các sự kiện bất lợi, bao gồm ung thư (9,4% đối với vasitimb/simvastatin, 9,5% đối với placebo), viêm gan, cắt bỏ túi mật hoặc biến chứng sỏi mật hoặc viêm tụy.

Giá trị trong phòng thí nghiệm

Trong các thử nghiệm dùng đồng thời, tỉ lệ tăng transaminase huyết thanh quan trọng về mặt lâm sàng (ALT và/hoặc AST, liên tiếp) là 1,7% ở bệnh nhân điều trị ezetimibe/simvastatin. Sự gia tăng này không có triệu chứng, không liên quan đến viêm gan ứ mật, và quay trở lại bình thường sau khi ngừng điều trị hoặc tiếp tục điều trị. 

Kinh nghiệm sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường

Những phản ứng bất lợi bổ sung dưới đây đã được báo cáo sau khi đưa ezetimibe/simvastatin ra thị trường hoặc trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc sau khi đưa ra thị trường mỗi thành phần riêng biệt.

• Rối loạn hệ máu và bạch huyết: Giảm tiểu cầu, thiếu máu.
• Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn, phản vệ (rất hiếm).
• Rối loạn hệ thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, suy giảm trí nhớ.
• Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Ho; khó thở; bệnh phổi kẽ.
• Rối loạn đường tiêu hóa: Táo bón, viêm tụy, viêm dạ dày.
• Rối loạn da và mô dưới da: Rụng tóc; ban đỏ đa hình; quá mẫn; phát ban, mày đay, phù mạch.
• Rối loạn cơ xương khớp: Co cơ; bệnh cơ * (bao gồm cả viêm cơ); tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp; đau cơ, gân ở khớp vai, thỉnh thoảng phức tạp do bị vỡ; bệnh cơ hoại tử do viêm gan miễn dịch (INNM) (tần suất: Không được biết đến) **

* Trong một nghiên cứu lâm sàng, bệnh cơ xảy ra phổ biến ở bệnh nhân được điều trị với simvastatin 80 mg/ngày so với những bệnh nhân được điều trị với 20 mg/ngày (1,0% so với 0,02%, tương ứng).

** Rất hiếm báo cáo về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn, trong quá trình điều trị hoặc sau khi điều trị với statins.

IMNM có đặc điểm lâm sàng: Yếu cơ dai dẳng và tăng creatinine kinase huyết thanh, vẫn tồn tại dù ngững điều trị với statin; sinh thiết cơ cho thấy bệnh cơ hoại tử mà không có viêm nhiễm có ý nghĩa; cải thiện với các tác nhân có ý nghĩa miễn dịch (xem phần cảnh báo và thận trọng).

• Rối loạn chuyển hóa và nuôi dưỡng: Giảm ngon miệng.
• Rối loạn mạch: Cơn nóng bừng, tăng huyết áp.
• Rối loạn toàn thân và tại chỗ: Đau.
• Rối loạn gan - mật: Viêm gan/vàng da; suy gan gây tử vong và không gây tử vong; sỏi mật; viêm túi mật.
• Rối loạn hệ sinh sản và ngực: Rối loạn chức năng cương dương.
• Rối loạn tâm thần: Trầm cảm, mất ngủ. 

Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn rõ ràng hiếm gặp bao gồm một vài biểu hiện sau: Phù mạch, hội chứng giống lupus, đau cơ dạng thấp, viêm da cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi.

• Giá trị phòng thí nghiệm: Tăng phosphate kiềm; kiểm tra chức năng gan bất thường.

Tăng HbA1c và đường huyết lúc đói đã được báo cáo với statin, bao gồm simvastatin.

Đã có một số báo cáo hiếm hoi sau khi đưa thuốc ra thị trường về suy giảm nhận thức (ví dụ: Mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Những vấn đề nhận thức đã được báo cáo cho tất cả các statin. Các báo cáo thường không nghiêm trọng, và có khả năng hồi phục khi ngừng sử dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đổi (từ 1 ngày đến nhiều năm) và khả năng phục hồi triệu chứng khác nhau (trung bình 3 tuần).

Các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo với một vài statins:

• Rối loạn giấc ngủ, bao gồm cả ác mộng.
• Rối loạn chức năng sinh dục.
• Đái tháo đường: Tần suất xảy ra phụ thuộc vào có hoặc không có yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đối ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², tăng triglyceirides, tiền sử tăng huyết áp).

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Báo cáo các phản ứng không mong muốn sau khi sử dụng là quan trọng.

Cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc.

Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Bảo quản

Hạn sử dụng: 36 tháng

Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp.

Để xa tầm tay trẻ em.